재발성 또는 불응성 급성 골수성 백혈병 또는 골수이형성 증후군 환자 치료에서의 페보네디스타트 및 벨리노스타트

포함 기준:

• 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 다음 중 하나가 있어야 합니다.

  • AML(비급성 전골수성 백혈병[APL] AML)

    • 적어도 하나의 이전 치료법에 대해 재발하거나 불응성인 AML

  • MDS는 등록 시 다음을 모두 충족해야 합니다.

    • 고위험 MDS(원래 국제 예후 점수 시스템[IPSS]에 의한 중급-2 또는 고위험), 및
    • 저메틸화제(데옥시리보핵산[DNA] 메틸트랜스퍼라제 억제제)를 포함하는 적어도 하나의 이전 치료법에 대해 재발, 불응 또는 불내성
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 2(Karnofsky >= 60%)
• 총 빌리루빈 =< 길버트 증후군 환자를 제외한 검사실의 정상 상한(ULN). 길버트 증후군 환자는 직접 빌리루빈 =< 1.5 x ULN인 경우 직접 빌리루빈 검사실에 등록할 수 있습니다.
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)(혈청 글루타민-옥살로아세트산 전이효소[SGOT])/알라닌 아미노전이효소(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 전이효소[SGPT]) =< 3 x 기관 ULN
• 검사실에서 정상 한도 이내의 크레아티닌 청소율 또는 예상 사구체 여과율(GFR) >= 60 mL/min/1.73 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 환자를 위한 경주에 적합한 m^2

• 다음 기준을 충족하는 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 자격이 있는 것으로 간주됩니다.

  • CD4 카운트 > 350 세포/mm^3
  • 감지할 수 없는 바이러스 부하
  • 비 CYP 상호 작용제를 사용하는 현대 치료 요법 유지
  • 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)으로 정의되는 기회 감염의 병력 없음
• 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거가 있는 경우, 지시된 경우 억제 요법에서 HBV 바이러스 부하를 감지할 수 없어야 합니다.
• C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 경우, 환자는 치료를 받아야 하며 검출할 수 없는 HCV 바이러스 부하가 있어야 합니다.
• 발육 중인 인간 태아에 대한 벨리노스타트 및/또는 MLN4924(페보네디스타트)의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유와 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 NEDD8-활성화 효소(NAE) 억제제가 최기형성을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임 여성과 남성은 매우 효과적인 피임 방법 1개와 추가(장벽) 피임 방법 1개를 동시에 사용해야 합니다. 사전 동의서에 서명한 시점부터 연구 약물의 마지막 투여 후 4개월까지(여성 및 남성 콘돔을 함께 사용해서는 안 됨). 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 MLN4924(페보네디스타트) 및 벨리노스타트 투여 완료 후 4개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력. 법적 대리인(LAR) 및/또는 가족 구성원이 있는 의사 결정 능력(IDMC) 장애가 있는 참가자도 자격이 있습니다.

제외 기준:

• 백혈구 정체를 나타내는 임상상 또는 파종성 혈관내 응고병증의 증거
• 조절되지 않는 응고 장애 또는 출혈 장애가 있는 환자
• 수산화요소를 제외한 모든 연구 약물의 첫 투여 전 14일 이내에 다른 악성 상태에 대한 전신 항신생물 요법 또는 방사선 요법
• 조절되지 않는 고혈압(즉, 수축기 혈압 > 180mmHg, 이완기 혈압 > 95mmHg)
• 이 연구 과정 동안 또는 연구 약물(들)의 마지막 투여를 받은 후 4개월 후에 난자(난자)를 기증하려는 여성 환자
• 이 연구 과정 동안 또는 연구 약물의 마지막 투여를 받은 후 4개월 후에 정자를 기증하려는 남성 환자
• 진행 중인 독성 >= 수산화요소와 관련된 독성(연구 치료의 처음 5일 동안 허용됨)을 제외하고 이전 요법에서 2등급 이상
• APL(M3)
• 활동성 중추신경계(CNS) 백혈병
• MLN4924(페보네디스타트) 또는 벨리노스타트와 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 연구 요법 시작 전 3개월 이내의 줄기 세포 이식
• 주요 수술 절차 = < 연구 치료 시작 전 28일 미만 또는 경미한 수술 절차 = < 연구 치료 시작 전 7일. 혈관 접근 장치 배치 후 대기 필요 없음
• 통제되지 않는 병발성 질병 또는 감염
• 등록 전 7일 이내에 순환 폭발 횟수 > 50,000 mm^3
• 거부되지 않는 한 잠재적으로 치유 가능한 동종 줄기 세포 이식에 대한 현재 후보
• 심초음파 또는 방사성핵종 혈관조영술로 평가한 좌심실 박출률(LVEF) < 50%

• 연구 치료 시작 전 심전도(ECG)에서 심박수 보정 QT(QTc) 간격 >= 450ms(즉, 등급 1 이상)의 연장.

  • 스크리닝 ECG의 기준선 QTc가 >= 450ms인 경우(즉, 등급 1 이상):

    • 칼륨 및 마그네슘 혈청 수치를 확인하고
    • 확인된 저칼륨혈증 및/또는 저마그네슘혈증을 교정하고 ECG를 반복하여 QTc 간격을 확인합니다.

  • 기준선 심박수가 < 60bpm(분당 심박수) 또는 > 100bpm인 환자의 경우 심장 전문의가 QT 간격을 수동으로 측정해야 하며, 적격성 고려를 위해 QTc를 결정하기 위해 해당 수동 측정에 Fridericia 보정을 적용해야 합니다.

    • 참고: 심박수가 60~100bpm인 환자의 경우 QT 간격을 수동으로 측정하고 QTc를 결정하기 위해 Fridericia 공식을 사용할 필요가 없습니다.

• 알려진 심폐 질환은 다음과 같이 정의됩니다.

  • 불안정 협심증
  • 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회[NYHA] 클래스 III 또는 IV)
  • 1차 투약 전 6개월 이내의 심근경색(MI)(스크리닝 전 6개월 이상 급성 흉부 증후군[ACS], MI 및/또는 혈관재생술과 같은 허혈성 심장 질환이 있었고 심장 증상이 없는 환자는 등록할 수 있음)
  • 증후성 심근병증
  • 약물 치료가 필요한 임상적으로 유의한 폐고혈압

  • 다음 중 하나로 정의되는 임상적으로 의미 있는 부정맥:

    • 다형성 심실 세동 또는 Torsade de pointes의 병력
    • 영구 심방 세동(fib), >= 6개월 동안 지속되는 fib로 정의됨
    • 7일 이상 지속되는 섬유소 지속 및/또는 스크리닝 전 4주 동안 심장율동 전환이 필요한 것으로 정의되는 지속적인 섬유소
    • 증상이 있고 의학적으로 불완전하게 조절되거나 지난 6개월 동안 장치(예: 심박 조율기) 또는 절제로 조절되는 것으로 정의된 3등급 fib
    • 적어도 6개월 동안 발작성 a fib 또는 < 3 등급 a fib가 있는 환자는 비율이 안정적인 요법으로 제어되는 경우 등록이 허용됩니다.
    • 알려진 선천성 긴 QT 증후군
    • 2도 방실(AV) 차단 유형 II 또는 3도 AV 차단
    • 심실박동수 < 50bpm 또는 > 120bpm

• 연구 약물의 첫 투여 전 14일 이내에 임상적으로 유의한 대사 효소 유도제로 치료.

  • 참고: 이러한 약제 목록은 지속적으로 변경되기 때문에 자주 업데이트되는 의료 참고 문헌을 정기적으로 참조하는 것이 중요합니다. 등록/정보에 입각한 동의 절차의 일부로, 환자는 다른 약제와의 상호 작용 위험에 대해 상담을 받고 새로운 약물을 처방해야 하거나 환자가 새로운 비처방 약물 또는 허브 제품
• UGT1A1의 강력한 억제제로 진행 중이거나 계획된 치료
• 모든 알려진 UGT1A 다형성, 이형접합 또는 동형접합
• 벨리노스타트 또는 MLN4924(페보네디스타트)를 사용한 이전 치료 이력
• 약물 불내성 또는 약물 흡수 불량에 취약할 수 있는 활동성 위장관(GI) 상태
• 알려진 간경변증
• 알려진 중등도에서 중증의 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환 및 폐 섬유증

• 다음을 제외하고 다른 이전 악성 종양은 허용되지 않습니다.

  • 제자리 자궁경부암,
  • 적절하게 치료된 기저 세포 또는 편평 세포 피부암,
  • 적절하게 치료된 1기 또는 2기 암 환자가 현재 완전 관해 상태이고,
  • 환자가 최소 1년 동안 질병이 없는 다른 암
• 연구자의 의견에 따라 환자의 위험을 증가시키거나 환자의 연구 참여를 방해하거나 연구 결과의 평가를 방해할 수 있는 의학적, 심리적 또는 사회적 상태

• 임신 또는 간호. 가임 여성은 연구 요법 시작 전 7일 이내에 수행된 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다.

  • 참고: MLN4924(페보네디스타트)가 기형 유발 또는 유산 효과의 가능성이 있는 NEDD8 억제제이고 벨리노스타트가 적극적으로 분열하는 세포를 표적으로 하여 최기형성 및/또는 태아 치사를 유발할 수 있기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외되었습니다. 엄마가 MLN4924(페보네디스탯) 또는 벨리노스타트를 사용한 치료에 이차적인 부작용(AE)에 대한 유해 사례(AE)에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 엄마가 MLN4924(페보네디스탯)/벨리노스타트로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.