Pevonedistat e Belinostat nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria o sindrome mielodisplastica

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere uno dei seguenti, confermato istologicamente o citologicamente:

  • AML (leucemia promielocitica non acuta [APL] AML)

    • AML che è recidivato o refrattario ad almeno una precedente linea di terapia

  • MDS, deve soddisfare tutti i seguenti requisiti al momento dell'iscrizione:

    • MDS ad alto rischio (intermedio-2 o alto rischio secondo l'originale International Prognostic Scoring System [IPSS]) e
    • Recidivante, refrattario o intollerante ad almeno una precedente linea di terapia contenente un agente ipometilante (inibitore della metiltransferasi dell'acido desossiribonucleico [DNA])
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirubina totale = < limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert. I pazienti con sindrome di Gilbert possono iscriversi se bilirubina diretta = < 1,5 x ULN per il laboratorio della bilirubina diretta
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale
• Clearance della creatinina entro i limiti normali per il laboratorio OPPURE velocità di filtrazione glomerulare (VFG) stimata >= 60 mL/min/1,73 m^2 appropriato per la corsa per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra della norma istituzionale

• Saranno considerati idonei i pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che soddisfano i seguenti criteri:

  • Conta CD4 > 350 cellule/mm^3
  • Carica virale non rilevabile
  • Mantenuto su regimi terapeutici moderni che utilizzano agenti non interattivi con CYP
  • Nessuna storia di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che definisce infezioni opportunistiche
• In caso di evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• Se la storia dell'infezione da virus dell'epatite C (HCV), i pazienti devono essere trattati e hanno una carica virale HCV non rilevabile
• Gli effetti di belinostat e/o MLN4924 (pevonedistat) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli inibitori dell'istone deacetilasi e gli agenti inibitori dell'enzima attivante NEDD8 (NAE) sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo (di barriera) allo stesso tempo. tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme). Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di MLN4924 (pevonedistat) e belinostat
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Quadro clinico indicativo di leucostasi o evidenza di coagulopatia intravascolare disseminata
• Pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione
• Terapia antineoplastica sistemica o radioterapia per altre condizioni maligne entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio, ad eccezione dell'idrossiurea
• Ipertensione incontrollata (cioè pressione sistolica > 180 mm Hg, pressione diastolica > 95 mm Hg)
• Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• Pazienti di sesso maschile che intendono donare lo sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• Tossicità in corso>= grado 2 dalla terapia precedente, ad eccezione di quelle correlate all'idrossiurea (che è consentita durante i primi 5 giorni di trattamento in studio)
• LPL (M3)
• Leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC).
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MLN4924 (pevonedistat) o belinostat
• Trapianto di cellule staminali nei 3 mesi precedenti l'inizio della terapia in studio
• Procedure chirurgiche maggiori =< 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o procedure chirurgiche minori =< 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Nessuna attesa richiesta dopo il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare
• Malattia o infezione intercorrente incontrollata
• Conteggio dei blasti circolanti > 50.000 mm^3 nei 7 giorni precedenti l'arruolamento
• Candidatura attuale per un trapianto di cellule staminali allogeniche potenzialmente curativo, salvo rifiuto
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% valutata mediante ecocardiogramma o angiografia con radionuclidi

• Prolungamento dell'intervallo QT corretto in base alla frequenza cardiaca (QTc) >= 450 ms (ovvero grado 1 o superiore) all'elettrocardiogramma (ECG) prima dell'inizio del trattamento in studio.

  • Se il QTc basale sull'ECG di screening è >= 450 ms (cioè, grado 1 o superiore):

    • Controllare i livelli sierici di potassio e magnesio e
    • Correggere qualsiasi ipokaliemia e/o ipomagnesiemia identificata e ripetere l'ECG per confermare l'intervallo QTc

  • Per i pazienti con frequenza cardiaca al basale < 60 battiti al minuto (bpm) o > 100 bpm, è richiesta la misurazione manuale dell'intervallo QT da parte del cardiologo, con la correzione di Fridericia applicata a tale misurazione manuale per determinare il QTc per considerazione dell'idoneità

    • Nota: per i pazienti con una frequenza cardiaca di 60-100 bpm, NON è richiesta la misurazione manuale dell'intervallo QT e l'uso della formula di Fridericia per determinare il QTc

• Malattia cardiopolmonare nota definita come:

  • Angina instabile
  • Insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA])
  • Infarto miocardico (MI) entro 6 mesi prima della prima dose (i pazienti che avevano una cardiopatia ischemica come sindrome toracica acuta [ACS], IM e/o rivascolarizzazione superiore a 6 mesi prima dello screening e che non presentano sintomi cardiaci possono iscriversi)
  • Cardiomiopatia sintomatica
  • Ipertensione polmonare clinicamente significativa che richiede terapia farmacologica

  • Aritmia clinicamente significativa definita come una delle seguenti:

    • Storia di fibrillazione ventricolare polimorfica o torsione di punta
    • Fibrillazione atriale permanente (una fib), definita come una fib continua per >= 6 mesi
    • Persistente fibrillazione atriale, definita come sostenere una fibrillazione che dura > 7 giorni e/o richiede cardioversione nelle 4 settimane precedenti lo screening
    • Grado 3 fibrillazione atriale definita come sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico o controllata con dispositivo (ad es. Pacemaker) o ablazione negli ultimi 6 mesi
    • I pazienti con fibrillazione atriale parossistica o < grado 3 per un periodo di almeno 6 mesi possono arruolarsi a condizione che la loro frequenza sia controllata con un regime stabile
    • Sindrome del QT lungo congenita nota
    • Blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado di tipo II o blocco AV di terzo grado
    • Frequenza ventricolare < 50 bpm o > 120 bpm

• Trattamento con induttori di enzimi metabolici clinicamente significativi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

  • Nota: poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Trattamento in corso o programmato con forti inibitori di UGT1A1
• Qualsiasi polimorfismo UGT1A noto, eterozigote o omozigote
• Storia di precedente terapia con belinostat o MLN4924 (pevonedistat)
• Condizioni gastrointestinali (GI) attive che potrebbero predisporre all'intolleranza al farmaco o allo scarso assorbimento del farmaco
• Cirrosi epatica nota
• Malattia polmonare ostruttiva cronica da moderata a grave, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare note

• Nessun altro tumore maligno precedente è consentito ad eccezione dei seguenti:

  • Cancro cervicale in situ,
  • Carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato,
  • Cancro di stadio I o II adeguatamente trattato dal quale il paziente è attualmente in completa remissione, e
  • Qualsiasi altro tumore da cui il paziente è libero da malattia da almeno 1 anno
• Condizione medica, psicologica o sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio del paziente, interferire con la partecipazione del paziente allo studio o ostacolare la valutazione dei risultati dello studio

• Incinta o allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.

  • Nota: le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché MLN4924 (pevonedistat) è un inibitore NEDD8 con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi e perché il belinostat può causare teratogenicità e/o letalità embrio-fetale in virtù del targeting delle cellule che si dividono attivamente. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi (AE) nei lattanti secondari al trattamento della madre con MLN4924 (pevonedistat) o belinostat, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MLN4924 (pevonedistat)/belinostat