Pevonedistat e belinostat no tratamento de pacientes com leucemia mieloide aguda recidivante ou refratária ou síndrome mielodisplásica

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um dos seguintes, confirmado histológica ou citologicamente:

  • LMA (leucemia promielocítica não aguda [APL] AML)

    • LMA recidivante ou refratária a pelo menos uma linha anterior de terapia

  • MDS, deve atender a todos os itens a seguir no momento da inscrição:

    • MDS de risco mais alto (risco intermediário-2 ou alto pelo Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico [IPSS] original) e
    • Recaída, refratária ou intolerante a pelo menos uma linha anterior de terapia contendo um agente hipometilante (inibidor da metiltransferase do ácido desoxirribonucleico [DNA])
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirrubina total =< limite superior do normal (LSN) para o laboratório, exceto em pacientes com síndrome de Gilbert. Pacientes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se bilirrubina direta = < 1,5 x LSN para o laboratório de bilirrubina direta
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Depuração de creatinina dentro dos limites normais para o laboratório OU taxa de filtração glomerular (TFG) estimada >= 60 mL/min/1,73 m^2 apropriado para corrida para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional

• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecidos que atendam aos seguintes critérios serão considerados elegíveis:

  • Contagem de CD4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectável
  • Mantido em regimes terapêuticos modernos utilizando agentes não interativos com CYP
  • Sem história de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
• Se houver evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Se houver história de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), os pacientes devem ser tratados e ter uma carga viral de HCV indetectável
• Os efeitos do belinostat e/ou MLN4924 (pevonedistat) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os inibidores da histona desacetilase e os agentes inibidores da enzima ativadora NEDD8 (NAE) são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem usar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional (de barreira) de contracepção ao mesmo tempo. tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de MLN4924 (pevonedistat) e belinostat
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Quadro clínico indicativo de leucostase ou evidência de coagulopatia intravascular disseminada
• Pacientes com coagulopatia não controlada ou distúrbio hemorrágico
• Terapia antineoplásica sistêmica ou radioterapia para outras condições malignas dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo, exceto hidroxiureia
• Pressão alta não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg)
• Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Toxicidades contínuas >= grau 2 da terapia anterior, exceto aquelas relacionadas à hidroxiureia (que é permitida durante os primeiros 5 dias de tratamento do estudo)
• APL (M3)
• Leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC)
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MLN4924 (pevonedistat) ou belinostat
• Transplante de células-tronco nos 3 meses anteriores ao início da terapia do estudo
• Procedimentos cirúrgicos maiores = < 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou procedimentos cirúrgicos menores = < 7 dias antes do início do tratamento do estudo. Sem necessidade de espera após a colocação de um dispositivo de acesso vascular
• Doença ou infecção intercorrente não controlada
• Contagem de explosão circulante > 50.000 mm^3 nos 7 dias anteriores à inscrição
• Candidatura atual para um transplante alogênico de células-tronco potencialmente curativo, a menos que recusado
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% avaliada por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeos

• Prolongamento do intervalo QT (QTc) corrigido pela frequência cardíaca >= 450 ms (ou seja, grau 1 ou superior) no eletrocardiograma (ECG) antes do início do tratamento do estudo.

  • Se o QTc basal no ECG de triagem for >= 450 ms (ou seja, grau 1 ou superior):

    • Verifique os níveis séricos de potássio e magnésio e
    • Corrija qualquer hipocalemia e/ou hipomagnesemia identificada e repita o ECG para confirmar o intervalo QTc

  • Para pacientes com frequência cardíaca basal < 60 batimentos por minuto (bpm) ou > 100 bpm, é necessária a medição manual do intervalo QT pelo cardiologista, com correção de Fridericia aplicada a essa medição manual para determinar o QTc para consideração de elegibilidade

    • Observação: para pacientes com frequência cardíaca de 60-100 bpm, a medição manual do intervalo QT e o uso da fórmula de Fridericia para determinar o QTc NÃO são necessários

• Doença cardiopulmonar conhecida definida como:

  • angina instável
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV)
  • Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da primeira dose (pacientes que tiveram doença cardíaca isquêmica, como síndrome torácica aguda [SCA], infarto do miocárdio e/ou revascularização superior a 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem se inscrever)
  • Cardiomiopatia sintomática
  • Hipertensão pulmonar clinicamente significativa que requer terapia farmacológica

  • Arritmia clinicamente significativa definida como qualquer uma das seguintes:

    • História de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes
    • Fibrilação atrial permanente (uma fibrilação), definida como uma fibrilação contínua por >= 6 meses
    • Fibra persistente, definida como manter uma fibrilação com duração > 7 dias e/ou requerer cardioversão nas 4 semanas anteriores à triagem
    • Fib de grau 3 definida como sintomática e incompletamente controlada clinicamente ou controlada com dispositivo (por exemplo, marca-passo) ou ablação nos últimos 6 meses
    • Pacientes com fib paroxística ou fib < grau 3 por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever, desde que sua taxa seja controlada em um regime estável
    • Síndrome do QT longo congênito conhecida
    • Bloqueio atrioventricular (AV) de segundo grau tipo II ou bloqueio AV de terceiro grau
    • Frequência ventricular < 50 bpm ou > 120 bpm

• Tratamento com indutores de enzimas metabólicas clinicamente significativos dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

  • Observação: como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Tratamento contínuo ou planejado com fortes inibidores de UGT1A1
• Qualquer polimorfismo UGT1A conhecido, heterozigoto ou homozigoto
• História de terapia anterior com belinostat ou MLN4924 (pevonedistat)
• Condições gastrointestinais (GI) ativas que podem predispor à intolerância ou má absorção de medicamentos
• Cirrose hepática conhecida
• Doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar

• Nenhuma outra malignidade anterior é permitida, exceto para o seguinte:

  • Câncer de colo uterino in situ,
  • Câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado,
  • Câncer de estágio I ou II adequadamente tratado, do qual o paciente está atualmente em remissão completa e
  • Qualquer outro câncer do qual o paciente esteja livre de doença por pelo menos 1 ano
• Condição médica, psicológica ou social que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco do paciente, interferir na participação do paciente no estudo ou dificultar a avaliação dos resultados do estudo

• Grávida ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado até 7 dias antes do início da terapia do estudo.

  • Nota: Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque MLN4924 (pevonedistat) é um inibidor de NEDD8 com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos e porque o belinostat pode causar teratogenicidade e/ou letalidade embriofetal em virtude de atingir células em divisão ativa. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos (EAs) em lactentes secundários ao tratamento da mãe com MLN4924 (pevonedistat) ou belinostat, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MLN4924 (pevonedistat)/belinostat