Pevonedistat i Belinostat w leczeniu pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć jedno z poniższych, potwierdzone histologicznie lub cytologicznie:

  • AML (nieostra białaczka promielocytowa [APL] AML)

    • AML, która ma nawrót lub jest oporna na co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia

  • MDS, musi spełniać wszystkie poniższe warunki w momencie rejestracji:

    • MDS wyższego ryzyka (ryzyko pośrednie-2 lub wysokie według oryginalnego Międzynarodowego Systemu Oceny Prognostycznej [IPSS]) oraz
    • Nawrót, oporność lub nietolerancja co najmniej jednej wcześniejszej linii terapii zawierającej środek hipometylujący (inhibitor metylotransferazy kwasu dezoksyrybonukleinowego [DNA])
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirubina całkowita =< górna granica normy (GGN) dla laboratorium, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta. Pacjenci z zespołem Gilberta mogą być zapisani, jeśli bilirubina bezpośrednia =< 1,5 x ULN do laboratorium bilirubiny bezpośredniej
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN w placówce
• Klirens kreatyniny w normie laboratoryjnej LUB oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 odpowiedni do wyścigu dla pacjentów z poziomem kreatyniny powyżej normy w placówce

• Pacjenci ze znanym wirusem niedoboru odporności (HIV), którzy spełniają następujące kryteria, zostaną uznani za kwalifikujących się:

  • liczba CD4 > 350 komórek/mm^3
  • Niewykrywalne miano wirusa
  • Utrzymany na nowoczesnych schematach terapeutycznych wykorzystujących środki nieinteraktywne z CYP
  • Brak historii zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiującego infekcje oportunistyczne
• Jeśli występują dowody na przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• W przypadku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie pacjenci muszą być leczeni i mieć niewykrywalne miano wirusa HCV
• Wpływ belinostatu i (lub) MLN4924 (pevonedistat) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory deacetylazy histonowej i inhibitory enzymu aktywującego NEDD8 (NAE) mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować jednocześnie jedną wysoce skuteczną metodę i jedną dodatkową (barierową) metodę antykoncepcji czasu, od momentu podpisania świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatywy damskiej i męskiej nie należy używać razem). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania MLN4924 (pevonedistat) i belinostatu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się

Kryteria wyłączenia:

• Obraz kliniczny wskazujący na leukostazę lub objawy rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego
• Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną
• Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia innych nowotworów złośliwych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku, z wyjątkiem hydroksymocznika
• Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg)
• Pacjentki, które zamierzają być dawcami komórek jajowych (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Trwająca toksyczność >= stopień 2 z wcześniejszej terapii, z wyjątkiem tych związanych z hydroksymocznikiem (co jest dozwolone przez pierwsze 5 dni badanego leczenia)
• APL (M3)
• Aktywna białaczka ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MLN4924 (pevonedistat) lub belinostatu
• Przeszczep komórek macierzystych w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rozpoczęciem badanej terapii
• Większe zabiegi chirurgiczne =< 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub drobne zabiegi chirurgiczne =< 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Brak konieczności czekania po umieszczeniu urządzenia dostępu naczyniowego
• Niekontrolowana współistniejąca choroba lub infekcja
• Liczba krążących blastów > 50 000 mm^3 w ciągu 7 dni poprzedzających rejestrację
• Obecna kandydatura do potencjalnie leczniczego allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, chyba że zostanie odrzucona
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub angiografii radioizotopowej

• Wydłużenie odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca (QTc) >= 450 ms (tj. stopnia 1. lub wyższego) w elektrokardiogramie (EKG) przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.

  • Jeśli wyjściowy odstęp QTc w badaniu przesiewowym EKG wynosi >= 450 ms (tj. stopień 1 lub wyższy):

    • Sprawdź poziom potasu i magnezu w surowicy i
    • Skoryguj każdą rozpoznaną hipokaliemię i/lub hipomagnezemię i powtórz EKG, aby potwierdzić odstęp QTc

  • W przypadku pacjentów z wyjściową częstością akcji serca < 60 uderzeń na minutę (bpm) lub > 100 bpm wymagany jest ręczny pomiar odstępu QT przez kardiologa, z zastosowaniem poprawki Fridericia do tego ręcznego pomiaru w celu określenia odstępu QTc w celu rozważenia kwalifikacji

    • Uwaga: W przypadku pacjentów z częstością akcji serca 60-100 uderzeń na minutę NIE jest wymagany ręczny pomiar odstępu QT i użycie wzoru Fridericia do określenia odstępu QTc

• Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako:

  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA])
  • Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką (pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, taką jak ostry zespół klatki piersiowej [ACS], zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacja dłużej niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i którzy nie mają objawów sercowych, mogą zostać włączeni)
  • Objawowa kardiomiopatia
  • Klinicznie istotne nadciśnienie płucne wymagające leczenia farmakologicznego

  • Klinicznie istotna arytmia zdefiniowana jako którekolwiek z poniższych:

    • Historia polimorficznego migotania komór lub torsade de pointes
    • Trwałe migotanie przedsionków (fib), definiowane jako ciągłe migotanie przedsionków przez >= 6 miesięcy
    • Trwałe fib, definiowane jako utrzymujące się fib trwające > 7 dni i/lub wymagające kardiowersji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym
    • Fib stopnia 3 zdefiniowany jako objawowy i niecałkowicie kontrolowany medycznie lub kontrolowany za pomocą urządzenia (np. rozrusznika serca) lub ablacji w ciągu ostatnich 6 miesięcy
    • Pacjenci z fib napadowym lub migotaniem <3. stopnia przez okres co najmniej 6 miesięcy mogą zostać włączeni pod warunkiem, że ich częstość jest kontrolowana za pomocą stabilnego schematu
    • Znany wrodzony zespół wydłużonego QT
    • Blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu II lub blok AV trzeciego stopnia
    • Częstość komorowa < 50 uderzeń na minutę lub > 120 uderzeń na minutę

• Leczenie klinicznie istotnymi induktorami enzymów metabolicznych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  • Uwaga: Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną dokumentację medyczną. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Trwające lub planowane leczenie silnymi inhibitorami UGT1A1
• Dowolny znany polimorfizm UGT1A, heterozygotyczny lub homozygotyczny
• Historia wcześniejszej terapii belinostatem lub MLN4924 (pevonedistat)
• Aktywne stany żołądkowo-jelitowe (GI), które mogą predysponować do nietolerancji leku lub słabego wchłaniania leku
• Znana marskość wątroby
• Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc

• Żaden inny wcześniejszy nowotwór złośliwy nie jest dozwolony, z wyjątkiem następujących:

  • Rak szyjki macicy in situ,
  • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry,
  • Odpowiednio leczony rak I lub II stopnia zaawansowania, po którym pacjent jest obecnie w całkowitej remisji, oraz
  • Każdy inny nowotwór, od którego pacjent nie chorował przez co najmniej 1 rok
• Stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który w opinii badacza może zwiększać ryzyko pacjenta, zakłócać udział pacjenta w badaniu lub utrudniać ocenę wyników badania

• W ciąży lub karmiące. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonanego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badanej terapii.

  • Uwaga: Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ MLN4924 (pevonedistat) jest inhibitorem NEDD8 o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym oraz ponieważ belinostat może powodować działanie teratogenne i/lub śmiertelność zarodka i płodu poprzez celowanie w aktywnie dzielące się komórki. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych (AE) u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki MLN4924 (pevonedistat) lub belinostatem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MLN4924 (pevonedistat)/belinostat