Pevonedistat a Belinostat v léčbě pacientů s recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií nebo myelodysplastickým syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít jednu z následujících, histologicky nebo cytologicky potvrzenou:

  • AML (neakutní promyelocytární leukémie [APL] AML)

    • AML, která je relabující nebo refrakterní na alespoň jednu předchozí linii terapie

  • MDS, musí v době registrace splňovat všechny následující podmínky:

    • MDS s vyšším rizikem (střední-2 nebo vysoké riziko podle původního mezinárodního prognostického skórovacího systému [IPSS]) a
    • Recidivující, refrakterní nebo netolerantní k alespoň jedné předchozí linii terapie obsahující hypomethylační činidlo (inhibitor metyltransferázy deoxyribonukleové kyseliny [DNA])
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Celkový bilirubin =< horní hranice normy (ULN) pro laboratoř s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem. Pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud přímý bilirubin = < 1,5 x ULN pro laboratoř přímého bilirubinu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN
• Clearance kreatininu v normálních mezích pro laboratorní NEBO odhadovaná glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 vhodné pro závody u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou

• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní, kteří splňují následující kritéria, budou považováni za způsobilé:

  • Počet CD4 > 350 buněk/mm^3
  • Nedetekovatelná virová nálož
  • Udržováno na moderních terapeutických režimech využívajících neCYP-interaktivní látky
  • Žádná historie oportunních infekcí definujících syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Pokud je prokázána chronická infekce virem hepatitidy B (HBV), virová nálož HBV musí být při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována
• Pokud je v anamnéze infekce virem hepatitidy C (HCV), pacienti musí být léčeni a mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Účinky belinostatu a/nebo MLN4924 (pevonedistat) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory histondeacetylázy a inhibitory NEDD8-aktivujícího enzymu (NAE) jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži používat 1 vysoce účinnou metodu a 1 další (bariérovou) metodu antikoncepce současně. čas, od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání MLN4924 (pevonedistat) a belinostatu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Klinický obraz svědčící pro leukostázu nebo známky diseminované intravaskulární koagulopatie
• Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo poruchou krvácení
• Systémová antineoplastická léčba nebo radioterapie pro jiné maligní stavy během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku, s výjimkou hydroxymočoviny
• Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg)
• Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)
• Mužští pacienti, kteří mají v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)
• Přetrvávající toxicity >= stupeň 2 z předchozí léčby, s výjimkou těch, které se týkají hydroxymočoviny (která je povolena během prvních 5 dnů studijní léčby)
• APL (M3)
• Aktivní leukémie centrálního nervového systému (CNS).
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MLN4924 (pevonedistat) nebo belinostat
• Transplantace kmenových buněk během předchozích 3 měsíců před zahájením studijní terapie
• Velké chirurgické výkony =< 28 dní před zahájením studijní léčby nebo menší chirurgické výkony =< 7 dní před zahájením studijní léčby. Po umístění zařízení pro cévní vstup není nutné čekat
• Nekontrolované interkurentní onemocnění nebo infekce
• Počet cirkulujících výbuchů > 50 000 mm^3 během 7 dnů před zařazením
• Současná kandidatura na potenciálně léčebnou alogenní transplantaci kmenových buněk, pokud nebude zamítnuta
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidové angiografie

• Prodloužení intervalu QT (QTc) korigovaného na srdeční frekvenci >= 450 ms (tj. stupeň 1 nebo vyšší) na elektrokardiogramu (EKG) před zahájením studijní léčby.

  • Pokud je výchozí hodnota QTc na screeningovém EKG >= 450 ms (tj. stupeň 1 nebo vyšší):

    • Zkontrolujte hladiny draslíku a hořčíku v séru a
    • Upravte jakoukoli zjištěnou hypokalémii a/nebo hypomagnezémii a opakujte EKG pro potvrzení QTc intervalu

  • U pacientů s výchozí tepovou frekvencí < 60 tepů za minutu (bpm) nebo > 100 tepů za minutu je vyžadováno manuální měření QT intervalu kardiologem, přičemž na toto ruční měření je použita korekce Fridericia, aby se určil QTc pro posouzení způsobilosti.

    • Poznámka: U pacientů se srdeční frekvencí 60-100 tepů za minutu NENÍ vyžadováno manuální měření QT intervalu a použití vzorce Fridericia ke stanovení QTc

• Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako:

  • Nestabilní angina pectoris
  • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV)
  • Infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před první dávkou (mohou se zapsat pacienti, kteří měli ischemickou chorobu srdeční, jako je akutní hrudní syndrom [ACS], IM a/nebo revaskularizaci déle než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků)
  • Symptomatická kardiomyopatie
  • Klinicky významná plicní hypertenze vyžadující farmakologickou léčbu

  • Klinicky významná arytmie definovaná jako kterýkoli z následujících stavů:

    • Anamnéza polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes
    • Permanentní fibrilace síní (fib), definovaná jako kontinuální fib po dobu >= 6 měsíců
    • Perzistentní fib, definované jako udržení fib trvající > 7 dní a/nebo vyžadující kardioverzi během 4 týdnů před screeningem
    • Stupeň 3 fib definovaný jako symptomatický a neúplně kontrolovaný lékařsky nebo kontrolovaný zařízením (např. kardiostimulátor) nebo ablace v posledních 6 měsících
    • Pacienti s paroxysmálním a fib nebo < stupeň 3 a fib po dobu alespoň 6 měsíců se mohou zapsat za předpokladu, že jejich frekvence je kontrolována na stabilním režimu
    • Známý vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
    • Atrioventrikulární (AV) blok druhého stupně typu II nebo AV blokáda třetího stupně
    • Komorová frekvence < 50 tepů za minutu nebo > 120 tepů za minutu

• Léčba klinicky významnými induktory metabolických enzymů během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.

  • Poznámka: Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Probíhající nebo plánovaná léčba silnými inhibitory UGT1A1
• Jakýkoli známý polymorfismus UGT1A, heterozygotní nebo homozygotní
• Předchozí léčba belinostatem nebo MLN4924 (pevonedistat) v anamnéze
• Aktivní gastrointestinální (GI) stavy, které mohou predisponovat k lékové intoleranci nebo špatné absorpci léku
• Známá jaterní cirhóza
• Známé středně těžké až těžké chronické obstrukční plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza

• Žádná jiná předchozí malignita není povolena kromě následujících:

  • In situ rakovina děložního čípku,
  • Adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže,
  • Adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, z níž je pacient v současné době v úplné remisi, a
  • Jakákoli jiná rakovina, u které je pacient bez onemocnění po dobu alespoň 1 roku
• Zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který podle názoru zkoušejícího může zvýšit pacientovo riziko, narušit účast pacienta ve studii nebo bránit hodnocení výsledků studie

• Těhotná nebo kojící. U žen ve fertilním věku musí být proveden negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením studijní terapie.

  • Poznámka: Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože MLN4924 (pevonedistat) je inhibitor NEDD8 s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků a protože belinostat může způsobit teratogenitu a/nebo embryo-fetální letalitu díky cílení na aktivně se dělící buňky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků (AE) u kojených dětí sekundární k léčbě matky MLN4924 (pevonedistat) nebo belinostat, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MLN4924 (pevonedistat)/belinostatem.