Pevonedistat og Belinostat ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi eller myelodysplastisk syndrom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha ett av følgende, histologisk eller cytologisk bekreftet:

  • AML (ikke-akutt promyelocytisk leukemi [APL] AML)

    • AML som er residiverende eller refraktær overfor minst én tidligere behandlingslinje

  • MDS, må oppfylle alle følgende ved påmelding:

    • Høyrisiko MDS (middels-2 eller høy risiko av det originale International Prognostic Scoring System [IPSS]), og
    • Tilbakefall, refraktær eller intolerant overfor minst én tidligere behandlingslinje som inneholder et hypometylerende middel (deoksyribonukleinsyre [DNA] metyltransferasehemmer)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Total bilirubin =< øvre normalgrense (ULN) for laboratoriet unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom. Pasienter med Gilberts syndrom kan registreres hvis direkte bilirubin =< 1,5 x ULN for laboratoriet for direkte bilirubin
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN
• Kreatininclearance innenfor normale grenser for laboratoriet ELLER estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 egnet for kappløp for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen

• Kjente humant immunsviktvirus (HIV) positive pasienter som oppfyller følgende kriterier vil bli vurdert som kvalifisert:

  • CD4-tall > 350 celler/mm^3
  • Uoppdagbar viral belastning
  • Opprettholdt på moderne terapeutiske regimer som bruker ikke-CYP-interaktive midler
  • Ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infeksjoner
• Hvis tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV) infeksjon, må HBV viral belastning være uoppdagelig ved suppressiv behandling, hvis indisert
• Hvis en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, må pasienter behandles og ha en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Effekten av belinostat og/eller MLN4924 (pevonedistat) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi histon-deacetylase-hemmere og NEDD8-aktiverende enzym (NAE)-hemmere er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn bruke 1 svært effektiv metode og 1 ekstra (barriere) prevensjonsmetode samtidig tid, fra tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullføring av MLN4924 (pevonedistat) og belinostatadministrasjon
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk bilde som indikerer leukostase eller tegn på disseminert intravaskulær koagulopati
• Pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse
• Systemisk antineoplastisk terapi eller strålebehandling for andre ondartede tilstander innen 14 dager før den første dosen av et studielegemiddel, bortsett fra hydroksyurea
• Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg)
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (egg) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)
• Pågående toksisitet >= grad 2 fra tidligere behandling, bortsett fra de som er relatert til hydroksyurea (som er tillatt gjennom de første 5 dagene av studiebehandlingen)
• APL (M3)
• Aktivt sentralnervesystem (CNS) leukemi
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MLN4924 (pevonedistat) eller belinostat
• Stamcelletransplantasjon innen de siste 3 måneder før oppstart av studieterapi
• Større kirurgiske inngrep =< 28 dager før start av studiebehandling eller mindre kirurgiske inngrep =< 7 dager før start av studiebehandling. Ingen venting er nødvendig etter plassering av en vaskulær tilgangsenhet
• Ukontrollert sammenfallende sykdom eller infeksjon
• Antall sirkulerende eksplosjoner > 50 000 mm^3 innen 7 dager før registrering
• Gjeldende kandidatur for en potensielt kurativ allogen stamcelletransplantasjon, med mindre avslått
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller radionuklid angiografi

• Forlengelse av hjertefrekvenskorrigert QT (QTc)-intervall >= 450 ms (dvs. grad 1 eller høyere) på elektrokardiogram (EKG) før oppstart av studiebehandling.

  • Hvis baseline QTc på screening-EKG er >= 450 ms (dvs. grad 1 eller høyere):

    • Sjekk serumnivåene av kalium og magnesium, og
    • Korriger eventuell identifisert hypokalemi og/eller hypomagnesemi og gjenta EKG for å bekrefte QTc-intervallet

  • For pasienter med baseline hjertefrekvens < 60 slag per minutt (bpm) eller > 100 bpm, kreves manuell måling av QT-intervallet av kardiolog, med Fridericia-korreksjon brukt på den manuelle målingen for å bestemme QTc for kvalifiseringsvurdering

    • Merk: For pasienter med en hjertefrekvens på 60-100 bpm, er manuell måling av QT-intervall og bruk av Fridericia-formelen for å bestemme QTc IKKE nødvendig

• Kjent hjerte- og lungesykdom definert som:

  • Ustabil angina
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)
  • Hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før første dose (pasienter som hadde iskemisk hjertesykdom som akutt brystsyndrom [ACS], MI og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer kan registreres)
  • Symptomatisk kardiomyopati
  • Klinisk signifikant pulmonal hypertensjon som krever farmakologisk behandling

  • Klinisk signifikant arytmi definert som en av følgende:

    • Anamnese med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes
    • Permanent atrieflimmer (en fib), definert som kontinuerlig fib i >= 6 måneder
    • Vedvarende fib, definert som opprettholdelse av fib som varer > 7 dager og/eller krever kardioversjon i de 4 ukene før screening
    • Grad 3 a fib definert som symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (f.eks. pacemaker), eller ablasjon i løpet av de siste 6 månedene
    • Pasienter med paroksysmal fib eller < grad 3 a fib i en periode på minst 6 måneder har tillatelse til å registrere seg forutsatt at frekvensen deres kontrolleres på et stabilt regime
    • Kjent medfødt lang QT-syndrom
    • Andregrads atrioventrikulær (AV) blokk type II eller tredje grads AV-blokk
    • Ventrikkelfrekvens < 50 bpm eller > 120 bpm

• Behandling med klinisk signifikante metabolske enzyminduktorer innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet.

  • Merk: Fordi listene over disse midlene stadig endres, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pågående eller planlagt behandling med sterke hemmere av UGT1A1
• Enhver kjent UGT1A polymorfisme, heterozygot eller homozygot
• Anamnese med tidligere behandling med belinostat eller MLN4924 (pevonedistat)
• Aktive gastrointestinale (GI) tilstander som kan disponere for legemiddelintoleranse eller dårlig legemiddelabsorpsjon
• Kjent levercirrhose
• Kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom og lungefibrose

• Ingen annen tidligere malignitet er tillatt bortsett fra følgende:

  • in situ livmorhalskreft,
  • Tilstrekkelig behandlet hudkreft i basalceller eller plateepitel,
  • Tilstrekkelig behandlet stadium I eller II kreft som pasienten for øyeblikket er i fullstendig remisjon fra, og
  • Enhver annen kreftsykdom som pasienten har vært sykdomsfri fra i minst 1 år
• Medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som etter etterforskerens mening kan øke pasientens risiko, forstyrre pasientens deltakelse i studien eller hindre evaluering av studieresultater

• Gravid eller ammende. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest utført innen 7 dager før start av studieterapi.

  • Merk: Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi MLN4924 (pevonedistat) er en NEDD8-hemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter og fordi belinostat kan forårsake teratogenisitet og/eller embryo-føtal dødelighet i kraft av å målrette mot aktivt delende celler. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser (AE) hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med MLN4924 (pevonedistat) eller belinostat, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med MLN4924 (pevonedistat)/belinostat