Pevonedistat und Belinostat bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigt eines der folgenden Merkmale aufweisen:

  • AML (nicht akute Promyelozytenleukämie [APL] AML)

    • AML, die rezidiviert oder gegenüber mindestens einer früheren Therapielinie refraktär ist

  • MDS, müssen zum Zeitpunkt der Registrierung alle folgenden Anforderungen erfüllen:

    • MDS mit höherem Risiko (Intermediate-2 oder hohes Risiko nach dem ursprünglichen International Prognostic Scoring System [IPSS]) und
    • Rückfall, refraktär oder intolerant gegenüber mindestens einer früheren Therapielinie, die ein hypomethylierendes Mittel (Desoxyribonukleinsäure [DNA]-Methyltransferase-Hemmer) enthält
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Gesamtbilirubin =< Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Labor außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom. Patienten mit Gilbert-Syndrom können sich für das Labor für direktes Bilirubin anmelden, wenn das direkte Bilirubin = < 1,5 x ULN ist
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Kreatinin-Clearance innerhalb der normalen Laborgrenzen ODER geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 rassengerecht für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert

• Als förderfähig gelten bekanntermaßen HIV-positive Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • CD4-Zahl > 350 Zellen/mm^3
  • Nicht nachweisbare Viruslast
  • Fortgesetzt auf modernen therapeutischen Schemata unter Verwendung von nicht-CYP-interaktiven Wirkstoffen
  • Keine Geschichte des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), die opportunistische Infektionen definiert
• Bei Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Wenn eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte aufgetreten ist, müssen die Patienten behandelt werden und eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast aufweisen
• Die Auswirkungen von Belinostat und/oder MLN4924 (Pevonedistat) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Histon-Deacetylase-Hemmer und NEDD8-aktivierende Enzym (NAE)-Hemmer als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche (Barriere-)Methode zur Empfängnisverhütung anwenden Zeitraum, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von MLN4924 (Pevonedistat) und Belinostat eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Klinisches Bild, das auf eine Leukostase oder Hinweise auf eine disseminierte intravaskuläre Koagulopathie hinweist
• Patienten mit unkontrollierter Koagulopathie oder Blutgerinnungsstörung
• Systemische antineoplastische Therapie oder Strahlentherapie für andere maligne Erkrankungen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines beliebigen Studienmedikaments, außer Hydroxyharnstoff
• Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg)
• Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden
• Andauernde Toxizitäten >= Grad 2 aus der vorherigen Therapie, außer denen im Zusammenhang mit Hydroxyharnstoff (der während der ersten 5 Tage der Studienbehandlung zulässig ist)
• APL (M3)
• Aktive Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS).
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MLN4924 (Pevonedistat) oder Belinostat zurückzuführen sind
• Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 3 Monate vor Beginn der Studientherapie
• Größere chirurgische Eingriffe = < 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung oder kleinere chirurgische Eingriffe = < 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung. Kein Warten nach Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts erforderlich
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung oder Infektion
• Anzahl der zirkulierenden Explosionen > 50.000 mm^3 innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme
• Aktuelle Kandidatur für eine potenziell kurative allogene Stammzelltransplantation, sofern nicht abgelehnt
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Angiographie

• Verlängerung des herzfrequenzkorrigierten QT (QTc)-Intervalls >= 450 ms (d. h. Grad 1 oder höher) im Elektrokardiogramm (EKG) vor Beginn der Studienbehandlung.

  • Wenn die Ausgangs-QTc im Screening-EKG >= 450 ms beträgt (d. h. Grad 1 oder höher):

    • Überprüfen Sie den Kalium- und Magnesium-Serumspiegel und
    • Korrigieren Sie jede festgestellte Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie und wiederholen Sie das EKG, um das QTc-Intervall zu bestätigen

  • Bei Patienten mit einer Ausgangsherzfrequenz von < 60 Schlägen pro Minute (bpm) oder > 100 bpm ist eine manuelle Messung des QT-Intervalls durch einen Kardiologen erforderlich, wobei die Fridericia-Korrektur auf diese manuelle Messung angewendet wird, um die QTc für die Eignungsprüfung zu bestimmen

    • Hinweis: Bei Patienten mit einer Herzfrequenz von 60–100 bpm ist die manuelle Messung des QT-Intervalls und die Verwendung der Fridericia-Formel zur Bestimmung von QTc NICHT erforderlich

• Bekannte kardiopulmonale Erkrankung, definiert als:

  • Instabile Angina pectoris
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV)
  • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (Patienten mit ischämischer Herzkrankheit wie akutem Brustsyndrom [ACS], MI und/oder Revaskularisierung länger als 6 Monate vor dem Screening und ohne kardiale Symptome können aufgenommen werden)
  • Symptomatische Kardiomyopathie
  • Klinisch signifikante pulmonale Hypertonie, die eine pharmakologische Therapie erfordert

  • Klinisch signifikante Arrhythmie, definiert als eine der folgenden:

    • Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de Pointes
    • Permanentes Vorhofflimmern (ein Flimmern), definiert als anhaltendes Flimmern für >= 6 Monate
    • Anhaltendes Flimmern, definiert als anhaltendes Flimmern, das > 7 Tage andauert und/oder eine Kardioversion in den 4 Wochen vor dem Screening erfordert
    • Grad 3 ein Fib, definiert als symptomatisch und medizinisch unvollständig kontrolliert oder mit einem Gerät (z. B. Herzschrittmacher) kontrolliert, oder Ablation in den letzten 6 Monaten
    • Patienten mit paroxysmalem a Fib oder < Grad 3 a Fib für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten dürfen aufgenommen werden, vorausgesetzt, ihre Rate wird durch ein stabiles Regime kontrolliert
    • Bekanntes angeborenes Long-QT-Syndrom
    • AV-Block zweiten Grades Typ II oder AV-Block dritten Grades
    • Ventrikuläre Frequenz < 50 bpm oder > 120 bpm

• Behandlung mit klinisch signifikanten metabolischen Enzyminduktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

  • Hinweis: Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Laufende oder geplante Behandlung mit starken Inhibitoren von UGT1A1
• Jeder bekannte UGT1A-Polymorphismus, heterozygot oder homozygot
• Anamnese einer Vortherapie mit Belinostat oder MLN4924 (Pevonedistat)
• Aktive gastrointestinale (GI) Zustände, die zu einer Arzneimittelunverträglichkeit oder einer schlechten Arzneimittelabsorption prädisponieren könnten
• Bekannte Leberzirrhose
• Bekannte mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose

• Keine andere frühere Malignität ist zulässig, außer den folgenden:

  • Gebärmutterhalskrebs in situ,
  • Angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut,
  • Angemessen behandelter Krebs im Stadium I oder II, von dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet, und
  • Jeder andere Krebs, von dem der Patient seit mindestens 1 Jahr krankheitsfrei ist
• Medizinischer, psychologischer oder sozialer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko des Patienten erhöhen, die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen oder die Auswertung der Studienergebnisse erschweren kann

• Schwanger oder stillend. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studientherapie ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

  • Hinweis: Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da MLN4924 (Pevonedistat) ein NEDD8-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist und weil Belinostat Teratogenität und/oder embryofetale Letalität verursachen kann, da es auf sich aktiv teilende Zellen abzielt. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit MLN4924 (Pevonedistat) oder Belinostat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit MLN4924 (Pevonedistat)/Belinostat behandelt wird