Pevonedistat y belinostat en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener uno de los siguientes, histológica o citológicamente confirmado:

  • AML (leucemia promielocítica no aguda [APL] AML)

    • LMA recidivante o refractaria a al menos una línea de tratamiento anterior

  • MDS, debe cumplir con todo lo siguiente al momento de la inscripción:

    • MDS de riesgo más alto (riesgo intermedio-2 o alto según el Sistema de puntuación de pronóstico internacional [IPSS] original), y
    • Recaído, refractario o intolerante a al menos una línea de terapia anterior que contiene un agente hipometilante (inhibidor de la metiltransferasa del ácido desoxirribonucleico [ADN])
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirrubina total =< límite superior de la normalidad (ULN) para el laboratorio excepto en pacientes con síndrome de Gilbert. Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina directa = < 1,5 x ULN para el laboratorio de la bilirrubina directa
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Aclaramiento de creatinina dentro de los límites normales para el laboratorio O tasa de filtración glomerular estimada (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2 apropiado para competir en pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional

• Se considerarán elegibles los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que cumplan con los siguientes criterios:

  • Recuento de CD4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectable
  • Mantenido en regímenes terapéuticos modernos que utilizan agentes que no interactúan con CYP
  • Sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
• Si hay evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada
• Si hay antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC), los pacientes deben recibir tratamiento y tener una carga viral del VHC indetectable
• Se desconocen los efectos de belinostat y/o MLN4924 (pevonedistat) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la histona desacetilasa y los agentes inhibidores de la enzima activadora de NEDD8 (NAE) son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método anticonceptivo adicional (barrera) al mismo tiempo. tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femenino y masculino no deben usarse juntos). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de MLN4924 (pevonedistat) y belinostat.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Cuadro clínico indicativo de leucostasis o evidencia de coagulopatía intravascular diseminada
• Pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico
• Terapia antineoplásica sistémica o radioterapia para otras afecciones malignas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio, excepto hidroxiurea
• Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg)
• Pacientes mujeres que tienen la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio
• Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio
• Toxicidades en curso >= grado 2 de la terapia anterior, excepto aquellas relacionadas con la hidroxiurea (que está permitida durante los primeros 5 días del tratamiento del estudio)
• APL (M3)
• Leucemia activa del sistema nervioso central (SNC)
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MLN4924 (pevonedistat) o belinostat
• Trasplante de células madre en los 3 meses previos al inicio de la terapia del estudio
• Procedimientos quirúrgicos mayores = < 28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio o procedimientos quirúrgicos menores = < 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio. No es necesario esperar después de la colocación de un dispositivo de acceso vascular
• Enfermedad o infección intercurrente no controlada
• Recuento de blastos circulantes > 50 000 mm^3 en los 7 días anteriores a la inscripción
• Candidatura actual para un alotrasplante de células madre potencialmente curativo, a menos que se rechace
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % evaluada mediante ecocardiograma o angiografía con radionúclidos

• Prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) >= 450 ms (es decir, grado 1 o superior) en el electrocardiograma (ECG) antes del inicio del tratamiento del estudio.

  • Si el QTc inicial en el ECG de detección es >= 450 ms (es decir, grado 1 o superior):

    • Comprobar los niveles séricos de potasio y magnesio, y
    • Corrija cualquier hipopotasemia y/o hipomagnesemia identificada y repita el ECG para confirmar el intervalo QTc

  • Para los pacientes con una frecuencia cardíaca inicial < 60 latidos por minuto (lpm) o > 100 lpm, se requiere la medición manual del intervalo QT por parte de un cardiólogo, con la corrección de Fridericia aplicada a esa medición manual para determinar el QTc para la consideración de elegibilidad

    • Nota: Para pacientes con una frecuencia cardíaca de 60-100 lpm, NO se requiere la medición manual del intervalo QT ni el uso de la fórmula de Fridericia para determinar el QTc.

• Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como:

  • angina inestable
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA])
  • Infarto de miocardio (MI) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis (los pacientes que tuvieron una cardiopatía isquémica como síndrome torácico agudo [SCA], MI y/o revascularización durante más de 6 meses antes de la selección y que no tengan síntomas cardíacos pueden inscribirse)
  • Miocardiopatía sintomática
  • Hipertensión pulmonar clínicamente significativa que requiere tratamiento farmacológico

  • Arritmia clínicamente significativa definida como cualquiera de las siguientes:

    • Antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes
    • Fibrilación auricular permanente (una fibrilación auricular), definida como una fibrilación auricular continua durante >= 6 meses
    • Fibrilación persistente, definida como el mantenimiento de una fibrilación que dura > 7 días y/o la necesidad de cardioversión en las 4 semanas previas a la selección
    • Grado 3 una fibrilación auricular definida como sintomática y controlada médicamente de forma incompleta, o controlada con un dispositivo (p. ej., marcapasos) o ablación en los últimos 6 meses
    • Los pacientes con fibrilación auricular paroxística o fibrilación auricular < grado 3 durante un período de al menos 6 meses pueden inscribirse siempre que su tasa se controle con un régimen estable
    • Síndrome de QT largo congénito conocido
    • Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II o bloqueo AV de tercer grado
    • Frecuencia ventricular < 50 lpm o > 120 lpm

• Tratamiento con inductores de enzimas metabólicas clínicamente significativos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

  • Nota: Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Tratamiento en curso o planificado con inhibidores potentes de UGT1A1
• Cualquier polimorfismo UGT1A conocido, heterocigoto u homocigoto
• Antecedentes de terapia previa con belinostat o MLN4924 (pevonedistat)
• Afecciones gastrointestinales (GI) activas que podrían predisponer a la intolerancia a los medicamentos o a una mala absorción de los mismos
• cirrosis hepática conocida
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica de moderada a grave conocida, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar

• No se permite ninguna otra neoplasia maligna anterior, excepto las siguientes:

  • Cáncer cervicouterino in situ,
  • Cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente,
  • Cáncer en etapa I o II tratado adecuadamente del cual el paciente se encuentra actualmente en remisión completa, y
  • Cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante al menos 1 año
• Condición médica, psicológica o social que, en opinión del investigador, puede aumentar el riesgo del paciente, interferir con la participación del paciente en el estudio o dificultar la evaluación de los resultados del estudio.

• Embarazada o amamantando. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia del estudio.

  • Nota: Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque MLN4924 (pevonedistat) es un inhibidor de NEDD8 con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos y porque belinostat puede causar teratogenicidad y/o letalidad embriofetal en virtud de dirigirse a las células que se dividen activamente. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos (EA) en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MLN4924 (pevonedistat) o belinostat, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MLN4924 (pevonedistat)/belinostat