Певонедистат и белиностат в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь одно из следующего, подтвержденное гистологически или цитологически:

  • ОМЛ (неострый промиелоцитарный лейкоз [ОПЛ] ОМЛ)

    • ОМЛ, который рецидивирует или рефрактерен по крайней мере к одной предшествующей линии терапии

  • MDS, должны соответствовать всем следующим требованиям на момент регистрации:

    • МДС с более высоким риском (промежуточный-2 или высокий риск по оригинальной Международной прогностической системе оценки [IPSS]) и
    • Рецидив, рефрактерность или непереносимость по крайней мере одной предшествующей линии терапии, содержащей гипометилирующий агент (ингибитор метилтрансферазы дезоксирибонуклеиновой кислоты [ДНК])
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Общий билирубин =< верхней границы нормы (ВГН) для лабораторных исследований, за исключением пациентов с синдромом Жильбера. Пациенты с синдромом Жильбера могут быть зачислены, если прямой билирубин = < 1,5 x ВГН для лаборатории прямого билирубина
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения
• Клиренс креатинина в пределах нормы для лабораторных исследований ИЛИ расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 мл/мин/1,73 m^2 подходит для гонок для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения

• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), отвечающие следующим критериям, будут считаться подходящими:

  • Количество CD4 > 350 клеток/мм^3
  • Неопределяемая вирусная нагрузка
  • Поддерживается на современных терапевтических схемах с использованием агентов, не взаимодействующих с CYP.
  • Отсутствие в анамнезе синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), определяющего оппортунистические инфекции
• При наличии признаков хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ), вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана
• Если в анамнезе была инфекция вируса гепатита С (ВГС), пациенты должны получать лечение и иметь неопределяемую вирусную нагрузку ВГС.
• Воздействие белиностата и/или MLN4924 (певонедистат) на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что ингибиторы гистондеацетилазы и ингибиторы NEDD8-активирующего фермента (NAE) обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны использовать 1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный (барьерный) метод контрацепции одновременно. время, с момента подписания информированного согласия до 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не должны использоваться вместе). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения MLN4924 (певонедистат) и белиностата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Клиническая картина, указывающая на лейкостаз или признаки диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии
• Пациенты с неконтролируемой коагулопатией или нарушением свертываемости крови
• Системная противоопухолевая терапия или лучевая терапия других злокачественных состояний в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата, кроме гидроксимочевины.
• Неконтролируемое высокое кровяное давление (например, систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.)
• Пациенты женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты мужского пола, которые намереваются стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Текущая токсичность >= степени 2 от предыдущей терапии, за исключением связанных с гидроксимочевиной (которая разрешена в течение первых 5 дней исследуемого лечения)
• АПЛ (М3)
• Активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС)
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу MLN4924 (певонедистат) или белиностату.
• Трансплантация стволовых клеток в течение предыдущих 3 месяцев до начала исследуемой терапии
• Крупные хирургические вмешательства = < 28 дней до начала исследуемого лечения или малые хирургические вмешательства = < 7 дней до начала исследуемого лечения. Нет необходимости ждать после установки устройства для сосудистого доступа
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или инфекция
• Количество циркулирующих бластов > 50 000 мм^3 в течение 7 дней, предшествующих зачислению
• Текущая кандидатура на потенциально лечебную аллогенную трансплантацию стволовых клеток, если не будет отклонено
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиограммы или радионуклидной ангиографии

• Удлинение интервала QT (QTc) с поправкой на частоту сердечных сокращений >= 450 мс (т.е. степень 1 или выше) на электрокардиограмме (ЭКГ) до начала исследуемого лечения.

  • Если исходный QTc на скрининговой ЭКГ >= 450 мс (т. е. степень 1 или выше):

    • Проверьте уровни калия и магния в сыворотке крови и
    • Исправьте любую выявленную гипокалиемию и/или гипомагниемию и повторите ЭКГ для подтверждения интервала QTc.

  • Для пациентов с исходной частотой сердечных сокращений < 60 ударов в минуту (уд/мин) или > 100 ударов в минуту кардиологом требуется ручное измерение интервала QT с применением поправки Фридериции к этому ручному измерению для определения QTc для рассмотрения приемлемости

    • Примечание. Для пациентов с частотой сердечных сокращений 60-100 ударов в минуту НЕ требуется ручное измерение интервала QT и использование формулы Фридериции для определения QTc.

• Известное сердечно-легочное заболевание, определяемое как:

  • Нестабильная стенокардия
  • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA])
  • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до введения первой дозы (могут быть зачислены пациенты, у которых была ишемическая болезнь сердца, такая как острый грудной синдром [ОКС], ИМ и/или реваскуляризация, более чем за 6 месяцев до скрининга и у которых нет сердечных симптомов)
  • Симптоматическая кардиомиопатия
  • Клинически значимая легочная гипертензия, требующая фармакологической терапии

  • Клинически значимая аритмия определяется как любое из следующего:

    • История полиморфной фибрилляции желудочков или torsade de pointes
    • Постоянная фибрилляция предсердий (фибрилляция), определяемая как непрерывная фибрилляция в течение >= 6 месяцев
    • Стойкая фибрилляция, определяемая как поддерживающая фибрилляция длительностью > 7 дней и/или требующая кардиоверсии в течение 4 недель до скрининга
    • Фиб 3 степени определяется как симптоматическая и не полностью контролируемая с медицинской точки зрения или контролируемая с помощью устройства (например, кардиостимулятора) или абляции за последние 6 месяцев.
    • Пациенты с пароксизмальной формой аритмии или фибрилляцией менее 3 степени в течение не менее 6 месяцев допускаются к включению в исследование при условии, что их частота контролируется на стабильном режиме.
    • Известный врожденный синдром удлиненного интервала QT
    • Атриовентрикулярная (АВ) блокада второй степени типа II или АВ-блокада третьей степени
    • Частота желудочков < 50 ударов в минуту или > 120 ударов в минуту

• Лечение клинически значимыми индукторами метаболических ферментов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

  • Примечание. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Текущее или запланированное лечение сильными ингибиторами UGT1A1
• Любой известный полиморфизм UGT1A, гетерозиготный или гомозиготный
• История предшествующей терапии белиностатом или MLN4924 (певонедистат)
• Активные желудочно-кишечные (ЖКТ) состояния, которые могут предрасполагать к непереносимости лекарств или плохой абсорбции лекарств
• Известный цирроз печени
• Известное хроническое обструктивное заболевание легких средней и тяжелой степени, интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз

• Никакое другое предшествующее злокачественное новообразование не допускается, за исключением следующего:

  • Рак шейки матки in situ,
  • Адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи,
  • Адекватно пролеченный рак I или II стадии, от которого пациент в настоящее время находится в полной ремиссии, и
  • Любой другой рак, от которого у пациента не было заболеваний в течение как минимум 1 года.
• Медицинское, психологическое или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск для пациента, помешать участию пациента в исследовании или затруднить оценку результатов исследования.

• Беременные или кормящие. Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследуемой терапии.

  • Примечание. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку MLN4924 (певонедистат) является ингибитором NEDD8 с потенциальным тератогенным или абортивным действием, а также потому, что белиностат может вызывать тератогенность и/или эмбрио-фетальную летальность в силу нацеливания на активно делящиеся клетки. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений (НЯ) у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери MLN4924 (певонедистат) или белиностатом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MLN4924 (певонедистат)/белиностат.