耐糖能に対するGタンパク質共役受容体アゴニストとしての食用油の効果

過去 10 年間で、遊離脂肪酸 (FFA) を含む食物脂質代謝産物に応答するいくつかの G タンパク質共役受容体 (GPCR) が発見されました。 これらの受容体は、代謝プロセスと炎症に関与しています。 その結果、受容体のいくつかは、肥満や 2 型糖尿病 (T2D) を含む代謝性および炎症性疾患の治療の潜在的な標的として関心を集めています。

遊離脂肪酸受容体 1 (FFA1 または GPR40) は、長鎖 FFA によって活性化され、膵臓の β 細胞で高度に発現し、そこでグルコース刺激インスリン分泌 (GSIS) を増加させます。 FFA1 は腸内分泌細胞にも発現し、グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) やグルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド (GIP) などのインクレチン ホルモンの分泌を促進します。 GLP-1 は、GSIS を増加させ、β 細胞の成長を促進し、インスリン感受性を高め、胃の運動性を低下させ、満腹感を高め、体重を減らす能力があるため、肥満と T2D の治療に非常に興味深いものです。 選択的 FFA1 アゴニストである TAK-875 を用いた公開された第 II 相臨床試験では、低血糖の発生率を増加させることなく血漿グルコースを低下させる高い有効性が実証され、2 型糖尿病の治療の新しい標的として受容体に大きな関心が寄せられています。 遊離脂肪酸受容体 4 (FFA4 または GPR120) は、不飽和長鎖 FFA によって活性化され、消化器系および脂肪組織で発現します。 腸細胞からの GLP-1 分泌を促進し、炎症を抑え、脂肪組織のインスリン感受性を高めることが報告されています。 特に、機能不全のFFA4は、最近、マウスとヒトの両方で肥満の発症に関連していました. これにより、肥満や代謝性疾患の標的としての受容体への関心が大幅に高まっています。

別の GPCR 受容体: G タンパク質共役受容体-119 (GPR119) は、モノアシルグリセロールを含むトリアシルグリセロールのさまざまな分解生成物に反応し、FFA1 および FFA4 と同様の機能を持っています。 また、消化管の腸内分泌細胞および膵臓β細胞にも発現し、それぞれGLP-1分泌およびGSISを刺激し​​ます。

要約すると、これらの受容体は体内のさまざまな組織で発現し、2 型糖尿病や肥満などの代謝および炎症状態に影響を与える可能性があります。

この研究の前に、36 の関連する FFA と FFA1 および FFA4 アゴニストとして作用する能力の in vitro スクリーニングを実施し、臨床研究用に最も強力な天然のデュアル FFA1/FFA4 アゴニストを特定しました。 これらのうち、多価不飽和脂肪酸であるピノレン酸は、両方の受容体で最高の有効性と優れた効力を示したため、さらなる研究のために選択されました.

この選択をさらにサポートするために、ピノレン酸の効果は、マウスでの経口耐糖能試験 (OGTT) の 30 分前に与えられた少量 (100 mg/kg) を使用してテストされました。 説得力のあることに、精製されたピノレン酸は、コントロール (コーン油) と比較して OGTT グルコースレベルを低下させることにより、耐糖能を大幅に改善しました。 有効性は、医薬品の選択的 FFA1 アゴニスト (TUG-905) で得られるものと同様でした。 ピノレン酸は、シベリア松の実、朝鮮松の実、その他の松の種子に含まれる脂肪酸です。 ピノレン酸の割合が最も高い (~20%) のは、シベリアの松の実と、それらから生産される油です。 トリグリセリドとしてではなく、加水分解されたFFAとして与えられた韓国の松の実油は、GLP-1の分泌を増加させ、太りすぎの女性の食欲を低下させることが報告されています. これは、精製されたピノレン酸がグルコース代謝の改善に優れている可能性があることを示しています.

GPR119 は、さまざまな内因性リガンドによって活性化されます。そのうちの 1 つはモノアシルグリセロール 2-オレオイルグリセロール (2OG) であり、2 番目の位置でオレイン酸に結合したグリセロール分子です。 オリーブ オイルには 61 ～ 80% のオレイン酸が含まれており、5 ml のオリーブ オイルを消化すると、約 2 g の 2OG が生成されます。 2OGはヒトでGLP-1放出を刺激することが示されており、興味深いことに、最近、GPR119とFFA1の同時活性化が相乗的に作用し、要約された個々のアゴニスト活性化よりも腸内分泌GLP-1分泌を促進することが示唆されています。 ただし、これは人間で評価する必要があります。

重度の肥満の治療に使用される Roux-en-Y 胃バイパス (RYGB) 手術は、多くの場合、2 型糖尿病のグルコース代謝に即時の有益な効果をもたらし、完全な寛解をもたらします。 これらの効果は、部分的に体重減少とは無関係ですが、手術直後の GLP-1 レベルの大幅な増加によって説明される可能性があります。 したがって、効果は腸の下部への栄養素の送達に依存しているようです. 通常、脂肪代謝物は消化管の上部で急速に吸収されます。 したがって、RYGB 効果の一部は、直接的な栄養素の送達、つまり脂肪代謝産物の下部腸への送達による FFA1、GPR119、およびおそらく FFA4 の腸内分泌刺激によるものである可能性があります。 この研究で調査される仮説は、ピノレン酸と2OGの腸下部への送達が、RYGB後に観察された有益な効果を、より少ない費用とより少ない悪影響で模倣できるということです.

近位の小腸を越えた栄養素の送達は、遅延放出カプセルの使用によって達成できます。 この原則の潜在的な肯定的な効果は、T2D 患者の小さなコホートで最近報告されました。 ここで、腸溶性コーティングされたペレットを使用して遠位腸に少量のラウリン酸（C12脂肪酸）を送達すると、GLP-1分泌が刺激され、食事に反応して食後のグルコースレベルが低下しました. この研究でテストされた場所では、慢性的な影響はありません。 著者によって示唆されていませんが、GLP-1 の放出の増加には、遠位腸のラウリン酸による FFA1 および/または FFA4 の直接刺激が関与している可能性があります。

仮説: 記載されているように、腸内分泌細胞および膵臓ベータ細​​胞での FFA1、FFA4、および GPR119 の発現は、1) GLP-1 および GIP の分泌の増加、したがって GSIS のインクレチン媒介増加、および 2) 直接陽性に関連しています。 GSISへの影響。 研究者らは、遅延放出カプセルで投与されたピノレン酸と 2OG の組み合わせが相乗的に作用し、1) 腸内分泌細胞の FFA1/FFA4 および GPR119 を刺激して GSIS の改善を引き起こすことにより GLP-1 分泌を増強し、2) FFA1 を直接刺激することにより GSIS を増強すると仮定しています。およびベータ細胞の GPR119 および 3) 満腹感を高めます。

仮説を検証するために、このプロジェクトの目的は、ピノレン酸 (加水分解された松の実油) と 2OG (オリーブ油) を組み合わせた場合と、ピノレン酸 (加水分解された松の実油) 単独の場合の耐糖能、インスリン、GLP に対する急性効果を調査することです。 1、過体重および肥満の健康なヒトにおけるGIPおよびグレリン分泌、食欲および胃腸耐性。