Effekt av diettoljer som G-proteinkoblede reseptoragonister på glukosetoleranse

I løpet av det siste tiåret har flere G-proteinkoblede reseptorer (GPCR) som reagerer på lipidmetabolitter i kosten inkludert frie fettsyrer (FFA) blitt oppdaget. Disse reseptorene har vært involvert i metabolske prosesser og betennelse. Følgelig har flere av reseptorene tiltrukket seg interesse som potensielle mål for behandling av metabolske og inflammatoriske sykdommer, inkludert fedme og type 2 diabetes (T2D).

Fri fettsyrereseptor 1 (FFA1 eller GPR40) aktiveres av langkjedede FFAer og er sterkt uttrykt i bukspyttkjertelens β-celler, hvor det øker glukosestimulert insulinsekresjon (GSIS). FFA1 er også uttrykt på intestinale enteroendokrine celler, hvor det fremmer sekresjon av inkretinhormoner som glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotropisk peptid (GIP). GLP-1 er svært interessant for behandling av fedme og T2D på grunn av sin evne til å øke GSIS, øke β-cellevekst, øke insulinfølsomheten, redusere gastrisk motilitet, øke metthetsfølelsen og redusere kroppsvekten. Den publiserte fase II kliniske studien med den selektive FFA1-agonisten TAK-875 viste høy effekt i å redusere plasmaglukose uten økt forekomst av hypoglykemi, og har skapt betydelig interesse for reseptoren som et nytt mål for behandling av type 2 diabetes. Fri fettsyrereseptor 4 (FFA4 eller GPR120) aktiveres av umettede langkjedede FFAer og kommer til uttrykk i mage-tarmsystemet og fettvevet. Det er rapportert å fremme GLP-1-sekresjon fra tarmceller, for å motvirke betennelse og for å øke insulinfølsomheten i fettvev. Spesielt var dysfunksjonell FFA4 nylig koblet til utviklingen av fedme hos både mus og mennesker. Dette har økt interessen for reseptoren som mål for fedme og metabolske sykdommer betraktelig.

En annen GPCR-reseptor: G-proteinkoblet reseptor-119 (GPR119), som reagerer på forskjellige nedbrytningsprodukter av triacylglycerol inkludert monoacylglyceroler, har lignende funksjoner som FFA1 og FFA4. Det kommer også til uttrykk i enteroendokrine celler i mage-tarmkanalen og på bukspyttkjertelens β-celler, hvor det stimulerer henholdsvis GLP-1-sekresjon og GSIS.

Oppsummert uttrykkes disse reseptorene i forskjellige vev i kroppen hvor de potensielt kan påvirke metabolske og inflammatoriske tilstander som type 2 diabetes og fedme.

Før denne studien ble det utført en in vitro-screening av 36 relevante FFAer og deres evne til å fungere som FFA1- og FFA4-agonister for å identifisere den mest potente naturlig forekommende doble FFA1/FFA4-agonisten for kliniske studier. Av disse viste den flerumettede fettsyren, pinolensyre, høyest effekt og god styrke på begge reseptorene, og ble derfor valgt for videre studier.

For ytterligere å støtte dette valget ble effekten av pinolensyre testet med en liten dose (100 mg/kg) gitt 30 minutter før en oral glukosetoleransetest (OGTT) på mus. På overbevisende måte forbedret renset pinolensyre glukosetoleransen betydelig ved å redusere OGTT-glukosenivået sammenlignet med kontroll (maisolje). Effekten var lik den oppnådd med en farmasøytisk selektiv FFA1-agonist (TUG-905). Pinolensyre er en fettsyre som finnes i sibirske pinjekjerner, koreanske pinjekjerner og frøene til andre furutrær. Den høyeste prosentandelen pinolensyre (~20%) finnes i sibirske pinjekjerner og oljen som produseres fra dem. Koreansk pinjekjernsolje gitt som hydrolyserte FFAer, men ikke som triglyserider, har blitt rapportert å øke utskillelsen av GLP-1 og redusere appetitten hos overvektige kvinner. Dette støtter indikasjonen om at renset pinolensyre kan være overlegen når det gjelder å forbedre glukosemetabolismen.

GPR119 aktiveres av forskjellige endogene ligander, en av dem er monoacylglycerol 2-oleoylglycerol (2OG), som er et glyserolmolekyl festet til oljesyre i andre posisjon. Olivenolje inneholder 61-80 % oljesyre, og under fordøyelse av 5 ml olivenolje produseres ca 2g 2OG. 2OG har vist seg å stimulere GLP-1-frigjøring hos mennesker, og interessant nok har det nylig blitt antydet at samtidig aktivering av GPR119 og FFA1 virker i synergi og øker enteroendokrin GLP-1-sekresjon mer enn den oppsummerte individuelle agonistiske aktiveringen. Dette gjenstår imidlertid å vurdere hos mennesker.

Roux-en-Y gastrisk bypass-operasjon (RYGB), brukt til å behandle alvorlig fedme, resulterer ofte i umiddelbare gunstige effekter på glukosemetabolismen ved type 2-diabetes, ofte med fullstendig remisjon. Disse effektene er delvis uavhengige av vekttap, men kan forklares med en betydelig økning i GLP-1-nivåer umiddelbart etter operasjonen. Dermed ser det ut til at effekten avhenger av tilførselen av næringsstoffer til de nedre delene av tarmen. Fettmetabolitter absorberes normalt raskt i de øvre delene av mage-tarmkanalen. Det er derfor mulig at RYGB-effektene delvis skyldes enteroendokrin stimulering av FFA1, GPR119 og kanskje FFA4 ved direkte tilførsel av næringsstoffer, det vil si levering av fettmetabolitter til nedre tarm. En hypotese som skal undersøkes i denne studien er at tilførsel av pinolensyre og 2OG til de nedre tarmene kan etterligne de gunstige effektene observert etter RYGB med mindre kostnader og færre bivirkninger.

Tilførsel av næringsstoffer utenfor den proksimale tynntarmen kan oppnås ved bruk av kapsler med forsinket frigjøring. Den potensielle positive effekten av dette prinsippet ble nylig rapportert i en liten gruppe pasienter med T2D. Hvor levering av små mengder laurinsyre (en C12-fettsyre) til den distale tarmen ved bruk av enterisk belagte pellets stimulerte GLP-1-sekresjon og senket postprandiale glukosenivåer som respons på måltider. Ingen kroniske effekter ble testet i denne studien. Selv om det ikke er foreslått av forfatterne, kan den økte frigjøringen av GLP-1 innebære direkte stimulering av FFA1 og/eller FFA4 av laurinsyre i den distale tarmen.

Hypoteser: Som beskrevet har uttrykket av FFA1, FFA4 og GPR119 på intestinale enteroendokrine celler og beta-celler i bukspyttkjertelen vært knyttet til 1) økt sekresjon av GLP-1 og GIP, derav inkretinmediert økning i GSIS og 2) en direkte positiv effekt på GSIS. Etterforskerne antar at en kombinasjon av pinolensyre og 2OG administrert i kapsler med forsinket frigjøring vil virke i synergi og 1) øke GLP-1-sekresjonen ved å stimulere FFA1/FFA4 og GPR119 på enteroendokrine celler som forårsaker forbedret GSIS, 2) forbedre GSFA1 ved direkte å stimulere og GPR119 på beta-celler og 3) øke metthetsfølelsen.

For å teste hypotesene er målet med dette prosjektet å undersøke den akutte effekten av pinolensyre (hydrolysert pinjekjernetolje) kombinert med 2OG (olivenolje) versus pinolensyre (hydrolysert pinjekjernetolje) alene på glukosetoleranse, insulin, GLP- 1, GIP og ghrelin sekresjon, appetitt og gastrointestinal toleranse hos overvektige og overvektige friske mennesker.