Efecto de los aceites dietéticos como agonistas del receptor acoplado a proteína G sobre la tolerancia a la glucosa

Durante la última década, se han descubierto varios receptores acoplados a proteínas G (GPCR) que responden a los metabolitos de los lípidos de la dieta, incluidos los ácidos grasos libres (FFA). Estos receptores han sido implicados en procesos metabólicos e inflamación. En consecuencia, varios de los receptores han atraído el interés como objetivos potenciales para el tratamiento de enfermedades metabólicas e inflamatorias, incluidas la obesidad y la diabetes tipo 2 (T2D).

El receptor de ácidos grasos libres 1 (FFA1 o GPR40) es activado por FFA de cadena larga y se expresa en gran medida en las células β pancreáticas, donde aumenta la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS). FFA1 también se expresa en las células enteroendocrinas intestinales, donde promueve la secreción de hormonas incretinas como el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). El GLP-1 es muy interesante para el tratamiento de la obesidad y la DT2 debido a su capacidad para aumentar el GSIS, mejorar el crecimiento de las células β, aumentar la sensibilidad a la insulina, reducir la motilidad gástrica, aumentar la saciedad y reducir el peso corporal. El ensayo clínico de fase II publicado con el agonista selectivo de FFA1 TAK-875 demostró una alta eficacia en la reducción de la glucosa plasmática sin aumentar la incidencia de hipoglucemia y ha despertado un interés considerable en el receptor como un nuevo objetivo para el tratamiento de la diabetes tipo 2. El receptor de ácidos grasos libres 4 (FFA4 o GPR120) es activado por FFA de cadena larga insaturados y se expresa en el sistema gastrointestinal y el tejido adiposo. Se informa que promueve la secreción de GLP-1 de las células intestinales, para contrarrestar la inflamación y aumentar la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo. En particular, el FFA4 disfuncional se relacionó recientemente con el desarrollo de la obesidad tanto en ratones como en humanos. Esto ha aumentado considerablemente el interés en el receptor como diana para la obesidad y las enfermedades metabólicas.

Otro receptor de GPCR: el receptor 119 acoplado a proteína G (GPR119), que reacciona a diferentes productos de degradación del triacilglicerol, incluidos los monoacilgliceroles, tiene funciones similares a las de FFA1 y FFA4. También se expresa en las células enteroendocrinas del tracto gastrointestinal y en las células β pancreáticas, donde estimula la secreción de GLP-1 y GSIS, respectivamente.

En resumen, estos receptores se expresan en diferentes tejidos del cuerpo donde potencialmente pueden afectar condiciones metabólicas e inflamatorias como la diabetes tipo 2 y la obesidad.

Antes de este estudio, se llevó a cabo una evaluación in vitro de 36 FFA relevantes y su capacidad para actuar como agonistas de FFA1 y FFA4 para identificar el agonista dual FFA1/FFA4 natural más potente para estudios clínicos. De estos, el ácido graso poliinsaturado, el ácido pinolénico, mostró la mayor eficacia y una buena potencia en ambos receptores y, por lo tanto, fue seleccionado para estudios adicionales.

Para respaldar aún más esta elección, se probó el efecto del ácido pinolénico utilizando una dosis pequeña (100 mg/kg) administrada 30 min antes de una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) en ratones. De manera convincente, el ácido pinolénico purificado mejoró significativamente la tolerancia a la glucosa al reducir los niveles de glucosa OGTT en comparación con el control (aceite de maíz). La eficacia fue similar a la obtenida con un agonista selectivo de FFA1 farmacéutico (TUG-905). El ácido pinolénico es un ácido graso contenido en los piñones siberianos, los piñones coreanos y las semillas de otros pinos. El mayor porcentaje de ácido pinolénico (~20 %) se encuentra en los piñones siberianos y en el aceite producido a partir de ellos. Se ha informado que el aceite de piñón coreano administrado como ácidos grasos libres hidrolizados, pero no como triglicéridos, aumenta la secreción de GLP-1 y disminuye el apetito en mujeres con sobrepeso. Esto respalda la indicación de que el ácido pinolénico purificado puede ser superior para mejorar el metabolismo de la glucosa.

GPR119 es activado por diferentes ligandos endógenos, siendo uno de ellos el monoacilglicerol 2-oleoilglicerol (2OG), que es una molécula de glicerol unida al ácido oleico en segunda posición. El aceite de oliva contiene entre un 61 y un 80 % de ácido oleico y, bajo la digestión de 5 ml de aceite de oliva, se producen aproximadamente 2 g de 2 OG. Se ha demostrado que 2OG estimula la liberación de GLP-1 en humanos y, de manera interesante, recientemente se ha sugerido que la activación simultánea de GPR119 y FFA1 actúa en sinergia y mejora la secreción enteroendocrina de GLP-1 más que la activación agonista individual resumida. Sin embargo, esto queda por evaluar en humanos.

La cirugía de derivación gástrica en Y de Roux (RYGB, por sus siglas en inglés), utilizada para tratar la obesidad severa, frecuentemente produce efectos beneficiosos inmediatos sobre el metabolismo de la glucosa en la diabetes tipo 2, a menudo con una remisión completa. Estos efectos son en parte independientes de la pérdida de peso, pero pueden explicarse por un aumento significativo en los niveles de GLP-1 inmediatamente después de la cirugía. Por tanto, parece que el efecto depende del suministro de nutrientes a las partes inferiores del intestino. Los metabolitos de grasa normalmente se absorben rápidamente en las partes superiores del tracto gastrointestinal. Por lo tanto, es posible que los efectos del BGYR se deban en parte a la estimulación enteroendocrina de FFA1, GPR119 y quizás FFA4 mediante el suministro directo de nutrientes, es decir, el suministro de metabolitos de grasa a la parte inferior del intestino. Una hipótesis que se investigará en este estudio es que la entrega de ácido pinolénico y 2OG a los intestinos inferiores puede imitar los efectos beneficiosos observados después de RYGB con menos gastos y menos efectos adversos.

El suministro de nutrientes más allá del intestino delgado proximal se puede lograr mediante el uso de cápsulas de liberación retardada. El posible efecto positivo de este principio se informó recientemente en una pequeña cohorte de pacientes con DT2. Donde, la entrega de pequeñas cantidades de ácido láurico (un ácido graso C12) al intestino distal utilizando gránulos con cubierta entérica estimuló la secreción de GLP-1 y redujo los niveles de glucosa posprandial en respuesta a las comidas. No se probaron efectos crónicos en este estudio. Aunque los autores no lo sugirieron, el aumento de la liberación de GLP-1 podría implicar la estimulación directa de FFA1 y/o FFA4 por el ácido láurico en el intestino distal.

Hipótesis: Como se ha descrito, la expresión de FFA1, FFA4 y GPR119 en células enteroendocrinas intestinales y células beta pancreáticas se ha relacionado con 1) aumento de la secreción de GLP-1 y GIP, por lo tanto, el aumento de GSIS mediado por incretina y 2) un resultado positivo directo efecto en GSIS. Los investigadores plantean la hipótesis de que una combinación de ácido pinolénico y 2OG administrados en cápsulas de liberación retardada actuará en sinergia y 1) mejorará la secreción de GLP-1 al estimular FFA1/FFA4 y GPR119 en las células enteroendocrinas que causan una mejor GSIS, 2) mejorará GSIS estimulando directamente FFA1 y GPR119 en las células beta y 3) aumentar la saciedad.

Para probar las hipótesis, el objetivo de este proyecto es investigar el efecto agudo del ácido pinolénico (aceite de piñón hidrolizado) combinado con 2OG (aceite de oliva) frente al ácido pinolénico (aceite de piñón hidrolizado) solo sobre la tolerancia a la glucosa, la insulina, el GLP- 1, secreción de GIP y grelina, apetito y tolerabilidad gastrointestinal en humanos sanos con sobrepeso y obesos.