Effetto degli oli alimentari come agonisti del recettore accoppiato a proteine ​​G sulla tolleranza al glucosio

Nell'ultimo decennio sono stati scoperti diversi recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR) che rispondono ai metaboliti lipidici della dieta, compresi gli acidi grassi liberi (FFA). Questi recettori sono stati implicati nei processi metabolici e nell'infiammazione. Di conseguenza, molti dei recettori hanno attirato l'interesse come potenziali bersagli per il trattamento di malattie metaboliche e infiammatorie, tra cui l'obesità e il diabete di tipo 2 (T2D).

Il recettore 1 degli acidi grassi liberi (FFA1 o GPR40) è attivato dagli FFA a catena lunga ed è altamente espresso nelle cellule beta pancreatiche, dove aumenta la secrezione di insulina stimolata dal glucosio (GSIS). FFA1 è espresso anche sulle cellule enteroendocrine intestinali, dove promuove la secrezione di ormoni incretinici come il glucagon like peptide-1 (GLP-1) e il peptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP). Il GLP-1 è molto interessante per il trattamento dell'obesità e del T2D a causa della sua capacità di aumentare il GSIS, migliorare la crescita delle cellule beta, aumentare la sensibilità all'insulina, ridurre la motilità gastrica, aumentare la sazietà e ridurre il peso corporeo. Lo studio clinico di fase II pubblicato con l'agonista selettivo FFA1 TAK-875 ha dimostrato un'elevata efficacia nel ridurre il glucosio plasmatico senza aumentare l'incidenza di ipoglicemia e ha suscitato un notevole interesse per il recettore come nuovo bersaglio per il trattamento del diabete di tipo 2. Il recettore 4 degli acidi grassi liberi (FFA4 o GPR120) è attivato da FFA insaturi a catena lunga ed è espresso nel sistema gastrointestinale e nel tessuto adiposo. Si dice che promuova la secrezione di GLP-1 dalle cellule intestinali, contrasti l'infiammazione e aumenti la sensibilità all'insulina nel tessuto adiposo. In particolare, l'FFA4 disfunzionale è stato recentemente collegato allo sviluppo dell'obesità sia nei topi che nell'uomo. Ciò ha notevolmente aumentato l'interesse per il recettore come bersaglio per l'obesità e le malattie metaboliche.

Un altro recettore GPCR: il recettore 119 accoppiato a proteine ​​G (GPR119), che reagisce a diversi prodotti di degradazione del triacilglicerolo inclusi i monoacilgliceroli, ha funzioni simili a FFA1 e FFA4. È espresso anche nelle cellule enteroendocrine del tratto gastrointestinale e sulle cellule beta pancreatiche, dove stimola rispettivamente la secrezione di GLP-1 e GSIS.

In sintesi, questi recettori sono espressi in diversi tessuti del corpo dove potenzialmente possono influenzare condizioni metaboliche e infiammatorie come il diabete di tipo 2 e l'obesità.

Prima di questo studio, è stato effettuato uno screening in vitro di 36 FFA rilevanti e della loro capacità di agire come agonisti FFA1 e FFA4 per identificare il più potente agonista doppio FFA1/FFA4 presente in natura per gli studi clinici. Di questi, l'acido grasso polinsaturo, l'acido pinolenico, ha mostrato la massima efficacia e una buona potenza su entrambi i recettori, ed è stato quindi selezionato per ulteriori studi.

Per supportare ulteriormente questa scelta, l'effetto dell'acido pinolenico è stato testato utilizzando una piccola dose (100 mg/kg) somministrata 30 minuti prima di un test orale di tolleranza al glucosio (OGTT) nei topi. In modo convincente, l'acido pinolenico purificato ha migliorato significativamente la tolleranza al glucosio riducendo i livelli di glucosio OGTT rispetto al controllo (olio di mais). L'efficacia era simile a quella ottenuta con un agonista FFA1 farmaceutico selettivo (TUG-905). L'acido pinolenico è un acido grasso contenuto nei pinoli siberiani, nei pinoli coreani e nei semi di altri pini. La più alta percentuale di acido pinolenico (~20%) si trova nei pinoli siberiani e nell'olio da essi prodotto. È stato riportato che l'olio di pinoli coreano somministrato come FFA idrolizzati, ma non come trigliceridi, aumenta la secrezione di GLP-1 e diminuisce l'appetito nelle donne in sovrappeso. Ciò supporta l'indicazione che l'acido pinolenico purificato può essere superiore nel migliorare il metabolismo del glucosio.

GPR119 è attivato da diversi ligandi endogeni, uno dei quali è il monoacilglicerolo 2-oleoilglicerolo (2OG), che è una molecola di glicerolo attaccata all'acido oleico nella seconda posizione. L'olio d'oliva contiene il 61-80% di acido oleico e, sotto la digestione di 5 ml di olio d'oliva, vengono prodotti circa 2 g di 2OG. È stato dimostrato che 2OG stimola il rilascio di GLP-1 negli esseri umani e, cosa interessante, è stato recentemente suggerito che l'attivazione simultanea di GPR119 e FFA1 agisca in sinergia e migliori la secrezione di GLP-1 enteroendocrino più dell'attivazione agonistica individuale riassunta. Tuttavia, questo resta da valutare negli esseri umani.

La chirurgia di bypass gastrico Roux-en-Y (RYGB), usata per trattare l'obesità grave, si traduce spesso in effetti benefici immediati sul metabolismo del glucosio nel diabete di tipo 2, spesso con remissione completa. Questi effetti sono in parte indipendenti dalla perdita di peso, ma possono essere spiegati da un aumento significativo dei livelli di GLP-1 subito dopo l'intervento chirurgico. Pertanto, sembra che l'effetto dipenda dall'apporto di nutrienti alle parti inferiori dell'intestino. I metaboliti dei grassi vengono normalmente assorbiti rapidamente nelle parti superiori del tratto gastrointestinale. È quindi possibile che gli effetti RYGB siano in parte dovuti alla stimolazione enteroendocrina di FFA1, GPR119 e forse FFA4 mediante somministrazione diretta di nutrienti, ovvero somministrazione di metaboliti grassi all'intestino inferiore. Un'ipotesi da indagare in questo studio è che la consegna di acido pinolenico e 2OG all'intestino inferiore possa imitare gli effetti benefici osservati dopo RYGB con meno spese e meno effetti avversi.

Il rilascio di nutrienti oltre l'intestino tenue prossimale può essere ottenuto mediante l'uso di capsule a rilascio ritardato. Il potenziale effetto positivo di questo principio è stato recentemente riportato in una piccola coorte di pazienti con T2D. Dove, la somministrazione di piccole quantità di acido laurico (un acido grasso C12) nell'intestino distale utilizzando pellet con rivestimento enterico stimolava la secrezione di GLP-1 e abbassava i livelli di glucosio postprandiale in risposta ai pasti. Nessun effetto cronico è stato testato in questo studio. Sebbene non suggerito dagli autori, l'aumento del rilascio di GLP-1 potrebbe comportare la stimolazione diretta di FFA1 e/o FFA4 da parte dell'acido laurico nell'intestino distale.

Ipotesi: come descritto, l'espressione di FFA1, FFA4 e GPR119 sulle cellule enteroendocrine intestinali e sulle beta-cellule pancreatiche è stata collegata a 1) aumento della secrezione di GLP-1 e GIP, quindi all'aumento mediato dall'incretina di GSIS e 2) a un positivo diretto effetti sul GSIS. I ricercatori ipotizzano che una combinazione di acido pinolenico e 2OG somministrati in capsule a rilascio ritardato agirà in sinergia e 1) migliorerà la secrezione di GLP-1 stimolando FFA1/FFA4 e GPR119 sulle cellule enteroendocrine causando un GSIS migliorato, 2) migliorerà il GSIS stimolando direttamente FFA1 e GPR119 sulle cellule beta e 3) aumentano la sazietà.

Per testare le ipotesi, lo scopo di questo progetto è quello di studiare l'effetto acuto dell'acido pinolenico (olio di pinoli idrolizzato) combinato con 2OG (olio d'oliva) rispetto all'acido pinolenico (olio di pinoli idrolizzato) da solo sulla tolleranza al glucosio, insulina, GLP- 1, GIP e secrezione di grelina, appetito e tollerabilità gastrointestinale in esseri umani sani in sovrappeso e obesi.