Effect van voedingsoliën als G-eiwit-gekoppelde receptoragonisten op glucosetolerantie

In de afgelopen tien jaar zijn er verschillende G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR) ontdekt die reageren op lipidemetabolieten in de voeding, waaronder vrije vetzuren (FFA's). Deze receptoren zijn betrokken bij metabole processen en ontstekingen. Bijgevolg hebben verschillende van de receptoren belangstelling gewekt als potentiële doelwitten voor de behandeling van metabole en ontstekingsziekten, waaronder obesitas en diabetes type 2 (T2D).

Vrije vetzuurreceptor 1 (FFA1 of GPR40) wordt geactiveerd door FFA's met lange ketens en komt sterk tot expressie in β-cellen van de alvleesklier, waar het de door glucose gestimuleerde insulinesecretie (GSIS) verhoogt. FFA1 wordt ook tot expressie gebracht op intestinale entero-endocriene cellen, waar het de secretie van incretinehormonen bevordert, zoals glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1) en glucose-afhankelijk insulinotroop peptide (GIP). GLP-1 is zeer interessant voor de behandeling van obesitas en T2D vanwege het vermogen om GSIS te verhogen, de groei van β-cellen te verbeteren, de insulinegevoeligheid te verhogen, de maagmotiliteit te verminderen, de verzadiging te vergroten en het lichaamsgewicht te verminderen. De gepubliceerde klinische fase II-studie met de selectieve FFA1-agonist TAK-875 toonde een hoge werkzaamheid aan bij het verlagen van plasmaglucose zonder verhoogde incidentie van hypoglykemie, en heeft geleid tot aanzienlijke belangstelling voor de receptor als nieuw doelwit voor de behandeling van diabetes type 2. Vrije vetzuurreceptor 4 (FFA4 of GPR120) wordt geactiveerd door onverzadigde FFA's met lange ketens en komt tot expressie in het maagdarmstelsel en vetweefsel. Er is gemeld dat het de GLP-1-secretie uit darmcellen bevordert, ontstekingen tegengaat en de insulinegevoeligheid in vetweefsel verhoogt. Met name werd disfunctioneel FFA4 onlangs in verband gebracht met de ontwikkeling van obesitas bij zowel muizen als mensen. Dit heeft de belangstelling voor de receptor als doelwit voor obesitas en stofwisselingsziekten aanzienlijk vergroot.

Een andere GPCR-receptor: G-proteïne-gekoppelde receptor-119 (GPR119), die reageert op verschillende afbraakproducten van triacylglycerol, waaronder monoacylglycerolen, heeft vergelijkbare functies als FFA1 en FFA4. Het wordt ook tot expressie gebracht in entero-endocriene cellen in het maagdarmkanaal en op β-cellen van de pancreas, waar het respectievelijk GLP-1-secretie en GSIS stimuleert.

Samenvattend komen deze receptoren tot expressie in verschillende weefsels in het lichaam, waar ze mogelijk invloed kunnen hebben op metabole en inflammatoire aandoeningen zoals diabetes type 2 en obesitas.

Voorafgaand aan deze studie werd een in vitro screening van 36 relevante FFA's en hun vermogen om als FFA1- en FFA4-agonisten te werken uitgevoerd om de krachtigste natuurlijk voorkomende dubbele FFA1/FFA4-agonist voor klinische studies te identificeren. Hiervan vertoonde het meervoudig onverzadigde vetzuur, pinoleenzuur, de hoogste werkzaamheid en een goede potentie op beide receptoren, en werd daarom geselecteerd voor verder onderzoek.

Om deze keuze verder te ondersteunen, werd het effect van pinoleenzuur getest met een kleine dosis (100 mg/kg) die 30 minuten voorafgaand aan een orale glucosetolerantietest (OGTT) bij muizen werd toegediend. Het is overtuigend dat gezuiverd pinoleenzuur de glucosetolerantie aanzienlijk verbeterde door de OGTT-glucosewaarden te verlagen in vergelijking met controle (maïsolie). De werkzaamheid was vergelijkbaar met die verkregen met een farmaceutisch selectieve FFA1-agonist (TUG-905). Pinoleenzuur is een vetzuur dat voorkomt in Siberische pijnboompitten, Koreaanse pijnboompitten en de zaden van andere pijnbomen. Het hoogste percentage pinoleenzuur (~20%) wordt aangetroffen in Siberische pijnboompitten en de olie die daaruit wordt geproduceerd. Van Koreaanse pijnboompittenolie, gegeven als gehydrolyseerde FFA's, maar niet als triglyceriden, is gemeld dat het de secretie van GLP-1 verhoogt en de eetlust vermindert bij vrouwen met overgewicht. Dit ondersteunt de indicatie dat gezuiverd pinoleenzuur mogelijk superieur is in het verbeteren van het glucosemetabolisme.

GPR119 wordt geactiveerd door verschillende endogene liganden, een daarvan is het monoacylglycerol 2-oleoylglycerol (2OG), een glycerolmolecuul dat op de tweede positie aan oliezuur is gehecht. Olijfolie bevat 61-80% oliezuur en bij vertering van 5 ml olijfolie wordt ongeveer 2g 2OG geproduceerd. Van 2OG is aangetoond dat het de GLP-1-afgifte bij mensen stimuleert en interessant genoeg is onlangs gesuggereerd dat gelijktijdige activering van GPR119 en FFA1 synergetisch werkt en de entero-endocriene GLP-1-secretie meer verbetert dan de samengevatte individuele agonistische activering. Dit moet echter nog worden geëvalueerd bij mensen.

Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) chirurgie, gebruikt om ernstige obesitas te behandelen, resulteert vaak in onmiddellijke gunstige effecten op het glucosemetabolisme bij diabetes type 2, vaak met volledige remissie. Deze effecten zijn gedeeltelijk onafhankelijk van gewichtsverlies, maar kunnen worden verklaard door een significante stijging van de GLP-1-spiegels direct na de operatie. Het lijkt er dus op dat het effect afhangt van de levering van voedingsstoffen aan de lagere delen van de darm. Vetmetabolieten worden normaal gesproken snel geabsorbeerd in de bovenste delen van het maagdarmkanaal. Het is daarom mogelijk dat de RYGB-effecten gedeeltelijk het gevolg zijn van entero-endocriene stimulatie van FFA1, GPR119 en misschien FFA4 door directe levering van voedingsstoffen, dat wil zeggen levering van vetmetabolieten aan de lagere darmen. Een hypothese die in deze studie moet worden onderzocht, is dat de afgifte van pinoleenzuur en 2OG aan de lagere darmen de gunstige effecten kan nabootsen die na RYGB zijn waargenomen met minder kosten en minder nadelige effecten.

Levering van voedingsstoffen voorbij de proximale dunne darm kan worden bereikt door het gebruik van capsules met vertraagde afgifte. Het potentiële positieve effect van dit principe werd onlangs gerapporteerd in een klein cohort patiënten met T2D. Waar de afgifte van kleine hoeveelheden laurinezuur (een C12-vetzuur) aan de distale darm met behulp van enterisch gecoate pellets de GLP-1-secretie stimuleerde en postprandiale glucosespiegels verlaagde als reactie op maaltijden. In deze studie werden geen chronische effecten getest. Hoewel niet gesuggereerd door de auteurs, zou de verhoogde afgifte van GLP-1 directe stimulatie van FFA1 en/of FFA4 door laurinezuur in de distale darm kunnen inhouden.

Hypotheses: Zoals beschreven, is de expressie van FFA1, FFA4 en GPR119 op intestinale entero-endocriene cellen en bètacellen van de alvleesklier in verband gebracht met 1) verhoogde secretie van GLP-1 en GIP vandaar de incretine-gemedieerde toename van GSIS en 2) een direct positief effect op GSIS. De onderzoekers veronderstellen dat een combinatie van pinoleenzuur en 2OG toegediend in capsules met vertraagde afgifte synergetisch zal werken en 1) de GLP-1-secretie zal verbeteren door FFA1/FFA4 en GPR119 op entero-endocriene cellen te stimuleren, waardoor GSIS wordt verbeterd, 2) GSIS wordt versterkt door FFA1 direct te stimuleren en GPR119 op bètacellen en 3) verhogen de verzadiging.

Om de hypothesen te testen, is het doel van dit project om het acute effect te onderzoeken van pinoleenzuur (gehydrolyseerde pijnboompittenolie) gecombineerd met 2OG (olijfolie) versus pinoleenzuur (gehydrolyseerde pijnboompittenolie) alleen op glucosetolerantie, insuline, GLP- 1, GIP en ghreline-uitscheiding, eetlust en gastro-intestinale verdraagbaarheid bij gezonde mensen met overgewicht en obesitas.