Влияние пищевых масел в качестве агонистов рецепторов, связанных с G-белком, на толерантность к глюкозе

В течение последнего десятилетия было обнаружено несколько рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), которые реагируют на метаболиты липидов, включая свободные жирные кислоты (FFA). Эти рецепторы вовлечены в метаболические процессы и воспаление. Следовательно, некоторые из рецепторов вызвали интерес как потенциальные мишени для лечения метаболических и воспалительных заболеваний, включая ожирение и диабет 2 типа (СД2).

Рецептор свободных жирных кислот 1 (FFA1 или GPR40) активируется длинноцепочечными FFA и сильно экспрессируется в β-клетках поджелудочной железы, где он увеличивает стимулированную глюкозой секрецию инсулина (GSIS). FFA1 также экспрессируется на энтероэндокринных клетках кишечника, где он способствует секреции инкретиновых гормонов, таких как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (GIP). GLP-1 представляет большой интерес для лечения ожирения и СД2 из-за его способности увеличивать GSIS, усиливать рост β-клеток, повышать чувствительность к инсулину, снижать моторику желудка, повышать чувство сытости и снижать массу тела. Опубликованное клиническое исследование фазы II с селективным агонистом FFA1 TAK-875 продемонстрировало высокую эффективность в снижении уровня глюкозы в плазме без повышения частоты гипогликемии и вызвало значительный интерес к рецептору как к новой мишени для лечения диабета 2 типа. Рецептор свободных жирных кислот 4 (FFA4 или GPR120) активируется ненасыщенными длинноцепочечными FFA и экспрессируется в желудочно-кишечном тракте и жировой ткани. Сообщается, что он способствует секреции GLP-1 клетками кишечника, противодействует воспалению и повышает чувствительность к инсулину в жировой ткани. Примечательно, что дисфункциональный FFA4 недавно был связан с развитием ожирения как у мышей, так и у людей. Это значительно повысило интерес к рецептору как к мишени для лечения ожирения и метаболических заболеваний.

Другой рецептор GPCR: рецептор-119, связанный с G-белком (GPR119), который реагирует на различные продукты деградации триацилглицерина, включая моноацилглицерины, имеет сходные функции с FFA1 и FFA4. Он также экспрессируется в энтероэндокринных клетках желудочно-кишечного тракта и в β-клетках поджелудочной железы, где стимулирует секрецию GLP-1 и GSIS соответственно.

Таким образом, эти рецепторы экспрессируются в различных тканях организма, где они потенциально могут влиять на метаболические и воспалительные состояния, такие как диабет 2 типа и ожирение.

Перед этим исследованием был проведен скрининг in vitro 36 соответствующих СЖК и их способности действовать как агонисты СЖК1 и СЖК4, чтобы определить наиболее сильнодействующие природные двойные агонисты СЖК1/СЖК4 для клинических исследований. Из них полиненасыщенная жирная кислота, пиноленовая кислота, показала самую высокую эффективность и хорошую эффективность в отношении обоих рецепторов, и поэтому была выбрана для дальнейших исследований.

Чтобы дополнительно подтвердить этот выбор, эффект пиноленовой кислоты был протестирован с использованием небольшой дозы (100 мг/кг), введенной за 30 минут до перорального теста на толерантность к глюкозе (ПГТТ) у мышей. Убедительно, что очищенная пиноленовая кислота значительно улучшила толерантность к глюкозе за счет снижения уровня глюкозы OGTT по сравнению с контролем (кукурузное масло). Эффективность была аналогична эффективности фармацевтического селективного агониста FFA1 (TUG-905). Пиноленовая кислота — жирная кислота, содержащаяся в орехах кедра сибирского, кедра корейского и семенах других сосен. Самый высокий процент пиноленовой кислоты (~20%) содержится в орехах кедра и полученном из них масле. Сообщалось, что масло корейского кедрового ореха, принимаемое в виде гидролизованных свободных жирных кислот, но не в виде триглицеридов, увеличивает секрецию GLP-1 и снижает аппетит у женщин с избыточным весом. Это подтверждает указание на то, что очищенная пиноленовая кислота может улучшать метаболизм глюкозы.

GPR119 активируется различными эндогенными лигандами, одним из которых является моноацилглицерол-2-олеоилглицерин (2OG), представляющий собой молекулу глицерина, присоединенную к олеиновой кислоте во втором положении. Оливковое масло содержит 61-80% олеиновой кислоты, и при переваривании 5 мл оливкового масла образуется примерно 2 г 2OG. Было показано, что 2OG стимулирует высвобождение GLP-1 у людей, и, что интересно, недавно было высказано предположение, что одновременная активация GPR119 и FFA1 действует синергически и усиливает энтероэндокринную секрецию GLP-1 больше, чем суммарная индивидуальная агонистическая активация. Однако это еще предстоит оценить на людях.

Операция обходного желудочного анастомоза по Ру (RYGB), используемая для лечения тяжелого ожирения, часто приводит к немедленному положительному влиянию на метаболизм глюкозы при диабете 2 типа, часто с полной ремиссией. Эти эффекты частично не зависят от потери веса, но могут быть объяснены значительным повышением уровня ГПП-1 сразу после операции. Таким образом, оказывается, что эффект зависит от доставки питательных веществ в нижние отделы кишечника. Метаболиты жира в норме быстро всасываются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Поэтому возможно, что эффекты RYGB частично связаны с энтероэндокринной стимуляцией FFA1, GPR119 и, возможно, FFA4 путем прямой доставки питательных веществ, то есть доставки метаболитов жира в нижний отдел кишечника. Гипотеза, которую необходимо изучить в этом исследовании, состоит в том, что доставка пиноленовой кислоты и 2OG в нижний отдел кишечника может имитировать положительные эффекты, наблюдаемые после RYGB, с меньшими затратами и меньшим количеством побочных эффектов.

Доставка питательных веществ за пределы проксимального отдела тонкой кишки может быть достигнута за счет использования капсул с отсроченным высвобождением. Недавно сообщалось о потенциальном положительном эффекте этого принципа у небольшой когорты пациентов с СД2. Где доставка небольших количеств лауриновой кислоты (жирная кислота C12) в дистальный отдел кишечника с использованием гранул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, стимулировала секрецию GLP-1 и снижала постпрандиальные уровни глюкозы в ответ на прием пищи. В этом исследовании не было проверено никаких хронических эффектов. Хотя это и не предполагается авторами, повышенное высвобождение GLP-1 может включать прямую стимуляцию FFA1 и/или FFA4 лауриновой кислотой в дистальном отделе кишечника.

Гипотезы: как описано, экспрессия FFA1, FFA4 и GPR119 на кишечных энтероэндокринных клетках и бета-клетках поджелудочной железы была связана с 1) повышенной секрецией GLP-1 и GIP, следовательно, с инкретин-опосредованным увеличением GSIS и 2) прямым положительным влияние на ГСИС. Исследователи предполагают, что комбинация пиноленовой кислоты и 2OG, вводимая в капсулах с отсроченным высвобождением, будет действовать синергически и 1) повышать секрецию GLP-1 путем стимуляции FFA1/FFA4 и GPR119 на энтероэндокринных клетках, вызывая улучшение GSIS, 2) усиливать GSIS путем прямой стимуляции FFA1. и GPR119 на бета-клетках и 3) увеличивают чувство сытости.

Чтобы проверить гипотезы, целью этого проекта является исследование острого эффекта пиноленовой кислоты (гидролизованное кедровое масло) в сочетании с 2OG (оливковое масло) по сравнению с пиноленовой кислотой (гидролизованное кедровое масло) отдельно на толерантность к глюкозе, инсулин, GLP- 1, секреция GIP и грелина, аппетит и желудочно-кишечная переносимость у здоровых людей с избыточным весом и ожирением.