Vliv dietních olejů jako agonistů receptorů spojených s G-proteinem na glukózovou toleranci

Během posledního desetiletí bylo objeveno několik receptorů spřažených s G proteinem (GPCR), které reagují na dietní lipidové metabolity včetně volných mastných kyselin (FFA). Tyto receptory se podílejí na metabolických procesech a zánětech. V důsledku toho několik receptorů přitáhlo zájem jako potenciální cíle pro léčbu metabolických a zánětlivých onemocnění, včetně obezity a diabetu 2. typu (T2D).

Receptor volných mastných kyselin 1 (FFA1 nebo GPR40) je aktivován FFA s dlouhým řetězcem a je vysoce exprimován v pankreatických β-buňkách, kde zvyšuje glukózou stimulovanou sekreci inzulínu (GSIS). FFA1 je také exprimován na střevních enteroendokrinních buňkách, kde podporuje sekreci inkretinových hormonů, jako je glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) a inzulinotropní peptid závislý na glukóze (GIP). GLP-1 je velmi zajímavý pro léčbu obezity a T2D, protože má schopnost zvýšit GSIS, zvýšit růst β-buněk, zvýšit citlivost na inzulín, snížit motilitu žaludku, zvýšit sytost a snížit tělesnou hmotnost. Publikovaná klinická studie fáze II se selektivním agonistou FFA1 TAK-875 prokázala vysokou účinnost při snižování plazmatické glukózy bez zvýšeného výskytu hypoglykémie a vyvolala značný zájem o receptor jako nový cíl pro léčbu diabetu 2. typu. Receptor volných mastných kyselin 4 (FFA4 nebo GPR120) je aktivován nenasycenými FFA s dlouhým řetězcem a je exprimován v gastrointestinálním systému a tukové tkáni. Uvádí se, že podporuje sekreci GLP-1 ze střevních buněk, působí proti zánětu a zvyšuje citlivost na inzulín v tukové tkáni. Pozoruhodně, dysfunkční FFA4 byl nedávno spojen s rozvojem obezity u myší i lidí. To značně zvýšilo zájem o receptor jako cíl pro obezitu a metabolická onemocnění.

Další GPCR receptor: G-protein-coupled receptor-119 (GPR119), který reaguje na různé degradační produkty triacylglycerolu včetně monoacylglycerolů, má podobné funkce jako FFA1 a FFA4. Je také exprimován v enteroendokrinních buňkách v gastrointestinálním traktu a na pankreatických β-buňkách, kde stimuluje sekreci GLP-1, respektive GSIS.

Stručně řečeno, tyto receptory jsou exprimovány v různých tkáních v těle, kde mohou potenciálně ovlivnit metabolické a zánětlivé stavy, jako je diabetes typu 2 a obezita.

Před touto studií byl proveden in vitro screening 36 relevantních FFA a jejich schopnosti působit jako agonisté FFA1 a FFA4, aby se identifikoval nejúčinnější přirozeně se vyskytující duální agonista FFA1/FFA4 pro klinické studie. Z nich polynenasycená mastná kyselina pinolenová vykazovala nejvyšší účinnost a dobrou účinnost na oba receptory, a proto byla vybrána pro další studie.

Pro další podporu této volby byl testován účinek kyseliny pinolenové s použitím malé dávky (100 mg/kg) podané 30 minut před orálním glukózovým tolerančním testem (OGTT) u myší. Přesvědčivě vyčištěná kyselina pinolenová významně zlepšila glukózovou toleranci snížením hladin glukózy OGTT ve srovnání s kontrolou (kukuřičný olej). Účinnost byla podobná účinnosti získané s farmaceuticky selektivním agonistou FFA1 (TUG-905). Kyselina pinolenová je mastná kyselina obsažená v semenech sibiřské borovice, korejské borovice a semenech jiných borovic. Nejvyšší procento kyseliny pinolenové (~20 %) se nachází v oříšcích sibiřské borovice a oleji z nich vyrobeném. O oleji z borovice korejské podávané jako hydrolyzované FFA, ale ne jako triglyceridy, bylo hlášeno, že zvyšuje sekreci GLP-1 a snižuje chuť k jídlu u žen s nadváhou. To podporuje indikaci, že purifikovaná kyselina pinolenová může být lepší při zlepšování metabolismu glukózy.

GPR119 je aktivován různými endogenními ligandy, jedním z nich je monoacylglycerol 2-oleoylglycerol (2OG), což je molekula glycerolu navázaná na kyselinu olejovou ve druhé poloze. Olivový olej obsahuje 61-80% kyseliny olejové a při trávení 5 ml olivového oleje se vyrobí přibližně 2g 2OG. Ukázalo se, že 2OG stimuluje uvolňování GLP-1 u lidí a je zajímavé, že nedávno bylo navrženo, že současná aktivace GPR119 a FFA1 působí synergicky a zvyšuje enteroendokrinní sekreci GLP-1 více než souhrnná individuální agonistická aktivace. To však ještě zbývá vyhodnotit u lidí.

Operace bypassu žaludku Roux-en-Y (RYGB), používaná k léčbě těžké obezity, často vede k okamžitým příznivým účinkům na metabolismus glukózy u diabetu 2. typu, často s úplnou remisí. Tyto účinky jsou částečně nezávislé na úbytku hmotnosti, ale lze je vysvětlit významným zvýšením hladin GLP-1 bezprostředně po operaci. Zdá se tedy, že účinek závisí na dodání živin do spodních částí střeva. Tukové metabolity se normálně rychle vstřebávají v horních částech gastrointestinálního traktu. Je tedy možné, že účinky RYGB jsou částečně způsobeny enteroendokrinní stimulací FFA1, GPR119 a možná FFA4 přímým dodáním živin, to znamená dodáním tukových metabolitů do dolních střev. Hypotéza, která má být prozkoumána v této studii, je, že dodávání kyseliny pinolenové a 2OG do nižších střev může napodobovat příznivé účinky pozorované po RYGB s menšími náklady a méně nežádoucími účinky.

Dodání živin mimo proximální tenké střevo lze dosáhnout použitím kapslí s opožděným uvolňováním. Potenciální pozitivní efekt tohoto principu byl nedávno popsán u malé skupiny pacientů s T2D. Kde dodání malého množství kyseliny laurové (C12 mastné kyseliny) do distálního střeva pomocí enterosolventně potažených pelet stimulovalo sekreci GLP-1 a snížilo postprandiální hladiny glukózy v reakci na jídlo. V této studii nebyly testovány žádné chronické účinky. Ačkoli to autoři nenavrhli, zvýšené uvolňování GLP-1 by mohlo zahrnovat přímou stimulaci FFA1 a/nebo FFA4 kyselinou laurovou v distálním střevě.

Hypotézy: Jak bylo popsáno, exprese FFA1, FFA4 a GPR119 na střevních enteroendokrinních buňkách a pankreatických beta-buňkách je spojena s 1) zvýšenou sekrecí GLP-1 a GIP, tedy inkretinem zprostředkovaným zvýšením GSIS a 2) přímým pozitivním vliv na GSIS. Výzkumníci předpokládají, že kombinace kyseliny pinolenové a 2OG podávaná v kapslích s opožděným uvolňováním bude působit synergicky a 1) zesílí sekreci GLP-1 stimulací FFA1/FFA4 a GPR119 na enteroendokrinních buňkách, což způsobí zlepšení GSIS, 2) zesílí GSIS přímou stimulací FFA1 a GPR119 na beta-buňkách a 3) zvyšují sytost.

Pro ověření hypotéz je cílem tohoto projektu prozkoumat akutní účinek kyseliny pinolenové (hydrolyzovaný piniový olej) v kombinaci s 2OG (olivový olej) oproti samotné pinolenové (hydrolyzovaný piniový olej) na glukózovou toleranci, inzulín, GLP- 1, sekrece GIP a ghrelinu, chuť k jídlu a gastrointestinální snášenlivost u zdravých lidí s nadváhou a obezitou.