Effet des huiles alimentaires en tant qu'agonistes des récepteurs couplés aux protéines G sur la tolérance au glucose

Au cours de la dernière décennie, plusieurs récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) qui répondent aux métabolites lipidiques alimentaires, y compris les acides gras libres (FFA) ont été découverts. Ces récepteurs ont été impliqués dans les processus métaboliques et l'inflammation. Par conséquent, plusieurs des récepteurs ont suscité l'intérêt en tant que cibles potentielles pour le traitement de maladies métaboliques et inflammatoires, notamment l'obésité et le diabète de type 2 (T2D).

Le récepteur 1 des acides gras libres (FFA1 ou GPR40) est activé par les FFA à longue chaîne et est fortement exprimé dans les cellules β pancréatiques, où il augmente la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (GSIS). FFA1 est également exprimé sur les cellules entéroendocrines intestinales, où il favorise la sécrétion d'hormones incrétines telles que le glucagon like peptide-1 (GLP-1) et le peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP). Le GLP-1 est très intéressant pour le traitement de l'obésité et du DT2 en raison de sa capacité à augmenter le GSIS, à améliorer la croissance des cellules β, à augmenter la sensibilité à l'insuline, à réduire la motilité gastrique, à augmenter la satiété et à réduire le poids corporel. L'essai clinique de phase II publié avec l'agoniste sélectif de FFA1 TAK-875 a démontré une grande efficacité dans la réduction du glucose plasmatique sans augmentation de l'incidence de l'hypoglycémie, et a suscité un intérêt considérable pour le récepteur en tant que nouvelle cible pour le traitement du diabète de type 2. Le récepteur 4 des acides gras libres (FFA4 ou GPR120) est activé par les FFA à longue chaîne insaturés et est exprimé dans le système gastro-intestinal et le tissu adipeux. On rapporte qu'il favorise la sécrétion de GLP-1 par les cellules intestinales, qu'il contrecarre l'inflammation et qu'il augmente la sensibilité à l'insuline dans le tissu adipeux. Notamment, FFA4 dysfonctionnel a été récemment lié au développement de l'obésité chez les souris et les humains. Cela a considérablement augmenté l'intérêt pour le récepteur en tant que cible de l'obésité et des maladies métaboliques.

Un autre récepteur GPCR: le récepteur couplé aux protéines G-119 (GPR119), qui réagit à différents produits de dégradation des triacylglycérols, y compris les monoacylglycérols, a des fonctions similaires à FFA1 et FFA4. Il est également exprimé dans les cellules entéroendocrines du tractus gastro-intestinal et sur les cellules β pancréatiques, où il stimule la sécrétion de GLP-1 et le GSIS, respectivement.

En résumé, ces récepteurs sont exprimés dans différents tissus du corps où ils peuvent potentiellement affecter des conditions métaboliques et inflammatoires telles que le diabète de type 2 et l'obésité.

Avant cette étude, un criblage in vitro de 36 FFA pertinents et de leur capacité à agir en tant qu'agonistes FFA1 et FFA4 a été effectué pour identifier le double agoniste naturel FFA1/FFA4 le plus puissant pour les études cliniques. Parmi ceux-ci, l'acide gras polyinsaturé, l'acide pinolénique, a montré l'efficacité la plus élevée et une bonne puissance sur les deux récepteurs, et a donc été sélectionné pour d'autres études.

Pour étayer davantage ce choix, l'effet de l'acide pinolénique a été testé à l'aide d'une petite dose (100 mg/kg) administrée 30 min avant un test de tolérance au glucose par voie orale (OGTT) chez la souris. De manière convaincante, l'acide pinolénique purifié a considérablement amélioré la tolérance au glucose en réduisant les niveaux de glucose de l'OGTT par rapport au témoin (huile de maïs). L'efficacité était similaire à celle obtenue avec un agoniste sélectif pharmaceutique de FFA1 (TUG-905). L'acide pinolénique est un acide gras contenu dans les pignons de pin de Sibérie, les pignons de pin de Corée et les graines d'autres pins. Le pourcentage le plus élevé d'acide pinolénique (~ 20%) se trouve dans les pignons de pin de Sibérie et l'huile produite à partir de ceux-ci. Il a été rapporté que l'huile de noix de pin coréenne administrée sous forme d'AGF hydrolysés, mais pas sous forme de triglycérides, augmente la sécrétion de GLP-1 et diminue l'appétit chez les femmes en surpoids. Ceci soutient l'indication que l'acide pinolénique purifié peut être supérieur pour améliorer le métabolisme du glucose.

GPR119 est activé par différents ligands endogènes, l'un d'eux étant le monoacylglycérol 2-oléoylglycérol (2OG), qui est une molécule de glycérol fixée à l'acide oléique en deuxième position. L'huile d'olive contient 61 à 80 % d'acide oléique et, lors de la digestion de 5 ml d'huile d'olive, environ 2 g de 2OG sont produits. Il a été démontré que la 2OG stimule la libération de GLP-1 chez l'homme et, fait intéressant, il a récemment été suggéré que l'activation simultanée de GPR119 et de FFA1 agit en synergie et améliore la sécrétion entéroendocrinienne de GLP-1 plus que l'activation agoniste individuelle résumée. Cependant, cela reste à évaluer chez l'homme.

La chirurgie de pontage gastrique Roux-en-Y (RYGB), utilisée pour traiter l'obésité sévère, entraîne fréquemment des effets bénéfiques immédiats sur le métabolisme du glucose dans le diabète de type 2, souvent avec une rémission complète. Ces effets sont en partie indépendants de la perte de poids, mais peuvent s'expliquer par une augmentation significative des taux de GLP-1 immédiatement après la chirurgie. Ainsi, il apparaît que l'effet dépend de l'apport de nutriments aux parties inférieures de l'intestin. Les métabolites des graisses sont normalement rapidement absorbés dans les parties supérieures du tractus gastro-intestinal. Il est donc possible que les effets du RYGB soient en partie dus à la stimulation entéroendocrinienne de FFA1, GPR119 et peut-être FFA4 par apport direct de nutriments, c'est-à-dire apport de métabolites lipidiques aux intestins inférieurs. Une hypothèse à étudier dans cette étude est que la livraison d'acide pinolénique et de 2OG dans les intestins inférieurs peut imiter les effets bénéfiques observés après RYGB avec moins de dépenses et moins d'effets indésirables.

L'apport de nutriments au-delà de l'intestin grêle proximal peut être réalisé par l'utilisation de capsules à libération retardée. L'effet positif potentiel de ce principe a été récemment rapporté dans une petite cohorte de patients atteints de DT2. Où, la livraison de petites quantités d'acide laurique (un acide gras C12) dans l'intestin distal à l'aide de pastilles à enrobage entérique a stimulé la sécrétion de GLP-1 et abaissé les niveaux de glucose postprandiaux en réponse aux repas. Aucun effet chronique n'a été testé dans cette étude. Bien que non suggéré par les auteurs, la libération accrue de GLP-1 pourrait impliquer une stimulation directe de FFA1 et/ou FFA4 par l'acide laurique dans l'intestin distal.

Hypothèses : Comme décrit, l'expression de FFA1, FFA4 et GPR119 sur les cellules entéroendocrines intestinales et les cellules bêta pancréatiques a été liée à 1) une sécrétion accrue de GLP-1 et de GIP, d'où l'augmentation médiée par les incrétines du GSIS et 2) un résultat positif direct. effet sur le GSIS. Les chercheurs émettent l'hypothèse qu'une combinaison d'acide pinolénique et de 2OG administrée dans des gélules à libération retardée agira en synergie et 1) améliorera la sécrétion de GLP-1 en stimulant FFA1/FFA4 et GPR119 sur les cellules entéroendocrines provoquant une amélioration du GSIS, 2) améliorera le GSIS en stimulant directement FFA1 et GPR119 sur les cellules bêta et 3) augmenter la satiété.

Pour tester les hypothèses, le but de ce projet est d'étudier l'effet aigu de l'acide pinolénique (huile de pignon hydrolysée) combiné avec 2OG (huile d'olive) par rapport à l'acide pinolénique (huile de pignon hydrolysée) seul sur la tolérance au glucose, l'insuline, le GLP- 1, GIP et sécrétion de ghréline, appétit et tolérance gastro-intestinale chez les humains en bonne santé en surpoids et obèses.