Effekt af kostolier som G-protein-koblede receptoragonister på glukosetolerance

I løbet af det sidste årti er flere G-proteinkoblede receptorer (GPCR), der reagerer på kostens lipidmetabolitter, herunder frie fedtsyrer (FFA), blevet opdaget. Disse receptorer er blevet impliceret i metaboliske processer og inflammation. Derfor har flere af receptorerne tiltrukket sig interesse som potentielle mål for behandling af metaboliske og inflammatoriske sygdomme, herunder fedme og type 2-diabetes (T2D).

Fri fedtsyrereceptor 1 (FFA1 eller GPR40) aktiveres af langkædede FFA'er og er stærkt udtrykt i pancreas β-celler, hvor det øger glucose-stimuleret insulinsekretion (GSIS). FFA1 udtrykkes også på intestinale enteroendokrine celler, hvor det fremmer sekretion af inkretinhormoner såsom glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) og glucoseafhængigt insulinotropt peptid (GIP). GLP-1 er yderst interessant til behandling af fedme og T2D på grund af dets evne til at øge GSIS, øge β-cellevækst, øge insulinfølsomhed, reducere gastrisk motilitet, øge mæthed og reducere kropsvægt. Det offentliggjorte fase II kliniske forsøg med den selektive FFA1-agonist TAK-875 viste høj effektivitet til at reducere plasmaglucose uden øget forekomst af hypoglykæmi, og har vakt betydelig interesse for receptoren som et nyt mål for behandling af type 2-diabetes. Fri fedtsyrereceptor 4 (FFA4 eller GPR120) aktiveres af umættede langkædede FFA'er og udtrykkes i mave-tarmsystemet og fedtvæv. Det er rapporteret at fremme GLP-1-sekretion fra tarmceller, at modvirke inflammation og at øge insulinfølsomheden i fedtvæv. Især var dysfunktionel FFA4 for nylig forbundet med udviklingen af ​​fedme hos både mus og mennesker. Dette har øget interessen for receptoren som mål for fedme og stofskiftesygdomme betydeligt.

En anden GPCR-receptor: G-proteinkoblet receptor-119 (GPR119), som reagerer på forskellige nedbrydningsprodukter af triacylglycerol inklusive monoacylglyceroler, har lignende funktioner som FFA1 og FFA4. Det udtrykkes også i enteroendokrine celler i mave-tarmkanalen og på pancreas β-celler, hvor det stimulerer henholdsvis GLP-1-sekretion og GSIS.

Sammenfattende udtrykkes disse receptorer i forskellige væv i kroppen, hvor de potentielt kan påvirke metaboliske og inflammatoriske tilstande såsom type 2-diabetes og fedme.

Forud for denne undersøgelse blev der udført en in vitro-screening af 36 relevante FFA'er og deres evne til at fungere som FFA1- og FFA4-agonister for at identificere den mest potente naturligt forekommende dobbelte FFA1/FFA4-agonist til kliniske undersøgelser. Af disse viste den flerumættede fedtsyre, pinolensyre, den højeste effekt og en god styrke på begge receptorer, og blev derfor udvalgt til yderligere undersøgelser.

For yderligere at understøtte dette valg blev effekten af ​​pinolensyre testet under anvendelse af en lille dosis (100 mg/kg) givet 30 minutter før en oral glucosetolerancetest (OGTT) i mus. Det er overbevisende, at renset pinolensyre forbedrede glukosetolerancen signifikant ved at reducere OGTT-glukoseniveauer sammenlignet med kontrol (majsolie). Effektiviteten svarede til den, der blev opnået med en farmaceutisk selektiv FFA1-agonist (TUG-905). Pinolensyre er en fedtsyre indeholdt i sibiriske pinjekerner, koreanske pinjekerner og frø fra andre fyrretræer. Den højeste procentdel af pinolensyre (~20%) findes i sibiriske pinjekerner og den olie, der produceres af dem. Koreansk pinjekerneolie givet som hydrolyserede FFA'er, men ikke som triglycerider, er blevet rapporteret at øge udskillelsen af ​​GLP-1 og mindske appetitten hos overvægtige kvinder. Dette understøtter indikationen af, at renset pinolensyre kan være overlegen til at forbedre glukosemetabolismen.

GPR119 aktiveres af forskellige endogene ligander, en af ​​dem er monoacylglycerol 2-oleoylglycerol (2OG), som er et glycerolmolekyle bundet til oliesyre i den anden position. Olivenolie indeholder 61-80% oliesyre, og ved fordøjelse af 5 ml olivenolie produceres cirka 2g 2OG. 2OG har vist sig at stimulere GLP-1-frigivelse hos mennesker, og interessant nok er det for nylig blevet foreslået, at samtidig aktivering af GPR119 og FFA1 virker i synergi og øger enteroendokrin GLP-1-sekretion mere end den opsummerede individuelle agonistiske aktivering. Dette mangler dog at blive vurderet hos mennesker.

Roux-en-Y gastrisk bypass-operation (RYGB), der bruges til at behandle svær fedme, resulterer ofte i øjeblikkelige gavnlige effekter på glukosemetabolismen ved type 2-diabetes, ofte med fuldstændig remission. Disse effekter er til dels uafhængige af vægttab, men kan forklares med en signifikant stigning i GLP-1-niveauer umiddelbart efter operationen. Det ser således ud til, at effekten afhænger af tilførslen af ​​næringsstoffer til de nedre dele af tarmen. Fedtmetabolitter absorberes normalt hurtigt i de øvre dele af mave-tarmkanalen. Det er derfor muligt, at RYGB-effekterne delvist skyldes enteroendokrin stimulering af FFA1, GPR119 og måske FFA4 ved direkte tilførsel af næringsstoffer, det vil sige levering af fedtmetabolitter til de nedre tarme. En hypotese, der skal undersøges i denne undersøgelse, er, at leveringen af ​​pinolensyre og 2OG til de nedre tarme kan efterligne de gavnlige virkninger observeret efter RYGB med færre omkostninger og færre bivirkninger.

Levering af næringsstoffer ud over den proksimale tyndtarm kan opnås ved brug af kapsler med forsinket frigivelse. Den potentielle positive effekt af dette princip blev for nylig rapporteret i en lille kohorte af patienter med T2D. Hvor levering af små mængder laurinsyre (en C12-fedtsyre) til den distale tarm ved hjælp af enterisk coatede pellets stimulerede GLP-1-sekretion og sænkede postprandiale glukoseniveauer som reaktion på måltider. Ingen kroniske effekter blev testet i denne undersøgelse. Selvom det ikke er foreslået af forfatterne, kunne den øgede frigivelse af GLP-1 involvere direkte stimulering af FFA1 og/eller FFA4 med laurinsyre i den distale tarm.

Hypoteser: Som beskrevet er ekspressionen af ​​FFA1, FFA4 og GPR119 på intestinale enteroendokrine celler og pancreas beta-celler blevet forbundet med 1) øget sekretion af GLP-1 og GIP og dermed den inkretinmedierede stigning i GSIS og 2) en direkte positiv effekt på GSIS. Forskerne antager, at en kombination af pinolensyre og 2OG administreret i kapsler med forsinket frigivelse vil virke i synergi og 1) øge GLP-1-sekretionen ved at stimulere FFA1/FFA4 og GPR119 på enteroendokrine celler, hvilket forårsager forbedret GSIS, 2) øge GSFA1 ved direkte at stimulere og GPR119 på beta-celler og 3) øge mætheden.

For at teste hypoteserne er formålet med dette projekt at undersøge den akutte effekt af pinolensyre (hydrolyseret pinjekerneolie) kombineret med 2OG (olivenolie) versus pinolensyre (hydrolyseret pinjekerneolie) alene på glucosetolerance, insulin, GLP- 1, GIP og ghrelin sekretion, appetit og gastrointestinal tolerabilitet hos overvægtige og fede raske mennesker.