Ravintoöljyjen vaikutus G-proteiiniin kytkettyinä reseptoriagonisteina glukoosinsietokykyyn

Viimeisen vuosikymmenen aikana on löydetty useita G-proteiiniin kytkettyjä reseptoreita (GPCR), jotka reagoivat ravinnon lipidimetaboliitteihin, mukaan lukien vapaat rasvahapot (FFA:t). Nämä reseptorit ovat osallisina aineenvaihduntaprosesseissa ja tulehduksissa. Tämän seurauksena useat reseptoreista ovat herättäneet kiinnostusta mahdollisina kohteina metabolisten ja tulehdussairauksien, mukaan lukien liikalihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen (T2D) hoidossa.

Pitkäketjuiset FFA:t aktivoivat vapaan rasvahapporeseptorin 1 (FFA1 tai GPR40), ja se ilmentyy voimakkaasti haiman β-soluissa, missä se lisää glukoosi-stimuloitua insuliinin eritystä (GSIS). FFA1 ekspressoituu myös suoliston enteroendokriinisoluissa, missä se edistää inkretiinihormonien, kuten glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1) ja glukoosiriippuvaisen insulinotrooppisen peptidin (GIP) eritystä. GLP-1 on erittäin mielenkiintoinen liikalihavuuden ja T2D:n hoidossa, koska se pystyy lisäämään GSIS:ää, tehostamaan β-solujen kasvua, lisäämään insuliiniherkkyyttä, vähentämään mahalaukun motiliteettia, lisäämään kylläisyyttä ja alentamaan ruumiinpainoa. Julkaistu vaiheen II kliininen tutkimus selektiivisellä FFA1-agonistilla TAK-875 osoitti suuren tehon plasman glukoosin vähentämisessä ilman lisääntynyttä hypoglykemian ilmaantuvuutta, ja se on herättänyt huomattavaa kiinnostusta reseptoriin uutena kohteena tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Tyydyttymättömät pitkäketjuiset FFA:t aktivoivat vapaan rasvahapporeseptorin 4 (FFA4 tai GPR120), ja se ilmentyy maha-suolikanavassa ja rasvakudoksessa. Sen on raportoitu edistävän GLP-1:n erittymistä suolistosoluista, estävän tulehdusta ja lisäävän insuliiniherkkyyttä rasvakudoksessa. Erityisesti toimintahäiriöinen FFA4 yhdistettiin äskettäin liikalihavuuden kehittymiseen sekä hiirillä että ihmisillä. Tämä on lisännyt huomattavasti kiinnostusta reseptoriin liikalihavuuden ja aineenvaihduntasairauksien kohteena.

Toinen GPCR-reseptori: G-proteiiniin kytketty reseptori-119 (GPR119), joka reagoi triasyyliglyserolin erilaisiin hajoamistuotteisiin, mukaan lukien monoasyyliglyserolit, on samankaltainen kuin FFA1 ja FFA4. Sitä ilmentyy myös maha-suolikanavan enteroendokriinisoluissa ja haiman β-soluissa, missä se stimuloi GLP-1:n eritystä ja GSIS:ää.

Yhteenvetona voidaan todeta, että nämä reseptorit ilmentyvät kehon eri kudoksissa, joissa ne voivat mahdollisesti vaikuttaa metabolisiin ja tulehdustiloihin, kuten tyypin 2 diabetekseen ja liikalihavuuteen.

Ennen tätä tutkimusta suoritettiin in vitro -seulonta 36 relevantille FFA:lle ja niiden kyvylle toimia FFA1- ja FFA4-agonisteina, jotta voidaan tunnistaa tehokkain luonnollisesti esiintyvä kaksois-FFA1/FFA4-agonisti kliinisiä tutkimuksia varten. Näistä monityydyttymätön rasvahappo, pinoleenihappo, osoitti tehokkainta ja hyvää tehoa molemmissa reseptoreissa, ja siksi se valittiin jatkotutkimuksiin.

Tämän valinnan tukemiseksi pinoleenihapon vaikutus testattiin käyttämällä pientä annosta (100 mg/kg), joka annettiin 30 minuuttia ennen oraalista glukoositoleranssitestiä (OGTT) hiirillä. Vakuuttavasti puhdistettu pinoleenihappo paransi merkittävästi glukoosinsietokykyä alentamalla OGTT-glukoositasoja kontrolliin (maissiöljy) verrattuna. Teho oli samanlainen kuin se, joka saatiin farmaseuttisella selektiivisellä FFA1-agonistilla (TUG-905). Pinoleenihappo on rasvahappo, jota esiintyy siperianpinjansiemenissä, korealaisissa pinjansiemenissä ja muiden mäntyjen siemenissä. Eniten pinoleenihappoa (~20 %) on siperianpinjansiemenissä ja niistä valmistetussa öljyssä. Korealaisen pinjansiemenöljyn, joka on annettu hydrolysoituina FFA-yhdisteinä, mutta ei triglyserideinä, on raportoitu lisäävän GLP-1:n eritystä ja vähentävän ruokahalua ylipainoisilla naisilla. Tämä tukee viittausta siihen, että puhdistettu pinoleenihappo voi parantaa glukoosiaineenvaihduntaa paremmin.

GPR119:ää aktivoivat erilaiset endogeeniset ligandit, joista yksi on monoasyyliglyseroli-2-oleoyyliglyseroli (2OG), joka on glyserolimolekyyli, joka on kiinnittynyt öljyhappoon toisessa asemassa. Oliiviöljy sisältää 61-80 % öljyhappoa, ja 5 ml:n oliiviöljyä pilkkottaessa syntyy noin 2 g 2OG:ta. 2OG:n on osoitettu stimuloivan GLP-1:n vapautumista ihmisissä, ja mielenkiintoisella tavalla on äskettäin ehdotettu, että GPR119:n ja FFA1:n samanaikainen aktivaatio toimii synergisesti ja tehostaa enteroendokriinista GLP-1:n eritystä enemmän kuin yhteenvetona yksilöllinen agonistinen aktivaatio. Tämä on kuitenkin vielä arvioitava ihmisillä.

Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus (RYGB), jota käytetään vaikean liikalihavuuden hoitoon, johtaa usein välittömiin hyödyllisiin vaikutuksiin glukoosiaineenvaihduntaan tyypin 2 diabeteksessa, usein täydellisellä remissiolla. Nämä vaikutukset ovat osittain riippumattomia painonpudotuksesta, mutta ne voidaan selittää GLP-1-tasojen merkittävällä nousulla välittömästi leikkauksen jälkeen. Vaikuttaa siis siltä, ​​että vaikutus riippuu ravinteiden toimittamisesta suolen alaosiin. Rasvametaboliitit imeytyvät normaalisti nopeasti maha-suolikanavan yläosissa. Siksi on mahdollista, että RYGB-vaikutukset johtuvat osittain FFA1:n, GPR119:n ja kenties FFA4:n enteroendokriinisesta stimulaatiosta suoralla ravintoainekuljetuksella, eli rasvametaboliittien kuljettamisella suoliston alaosaan. Tässä tutkimuksessa tutkittava hypoteesi on, että pinoleenihapon ja 2OG:n toimittaminen alempaan suolistoon voi jäljitellä RYGB:n jälkeen havaittuja hyödyllisiä vaikutuksia pienemmillä kustannuksilla ja vähemmän haittavaikutuksia.

Ravinteiden toimitus proksimaalisen ohutsuolen ulkopuolelle voidaan saavuttaa käyttämällä viivästetysti vapauttavia kapseleita. Tämän periaatteen mahdollinen myönteinen vaikutus raportoitiin äskettäin pienessä ryhmässä T2D-potilaita. Pienten lauriinihapon (C12-rasvahappo) määrien kuljettaminen distaaliseen suolistoon käyttämällä enteropäällysteisiä pellettejä stimuloi GLP-1:n eritystä ja alensi aterian jälkeisiä glukoositasoja vasteena aterioihin. Tässä tutkimuksessa ei testattu kroonisia vaikutuksia. Vaikka kirjoittajat eivät ole ehdottaneet, GLP-1:n lisääntynyt vapautuminen voi sisältää FFA1:n ja/tai FFA4:n suoran stimuloinnin lauriinihapolla distaalisessa suolistossa.

Hypoteesit: Kuten on kuvattu, FFA1:n, FFA4:n ja GPR119:n ilmentyminen suoliston enteroendokriinisoluissa ja haiman beetasoluissa on yhdistetty 1) lisääntyneeseen GLP-1:n ja GIP:n erittymiseen ja siten inkretiinivälitteiseen GSIS:n lisääntymiseen ja 2) suoraan positiiviseen tulokseen. vaikutus GSISiin. Tutkijat olettavat, että viivästetysti vapauttavissa kapseleissa annettu pinoleenihapon ja 2OG:n yhdistelmä toimii synergisesti ja 1) lisää GLP-1:n eritystä stimuloimalla FFA1/FFA4:ää ja GPR119:ää enteroendokriinisoluissa, mikä parantaa GSIS:ää, 2) tehostaa GSIS:ää stimuloimalla suoraan FFA1:tä. ja GPR119 beeta-soluissa ja 3) lisäävät kylläisyyttä.

Hypoteesien testaamiseksi tämän projektin tavoitteena on tutkia pinoleenihapon (hydrolysoitu pinjansiemenöljy) ja 2OG:n (oliiviöljy) akuuttia vaikutusta pelkkään pinoleenihappoon (hydrolysoitu pinjansiemenöljy) glukoosinsietokykyyn, insuliiniin, GLP- 1, GIP ja greliinin eritys, ruokahalu ja maha-suolikanavan siedettävyys ylipainoisilla ja lihavilla terveillä ihmisillä.