포도당 내성에 대한 G-단백질 결합 수용체 작용제로서의 식이유의 효과

지난 10년 동안 유리 지방산(FFA)을 포함한 식이 지질 대사산물에 반응하는 여러 G 단백질 결합 수용체(GPCR)가 발견되었습니다. 이러한 수용체는 대사 과정 및 염증과 관련이 있습니다. 결과적으로, 몇몇 수용체는 비만 및 제2형 당뇨병(T2D)을 포함하는 대사 및 염증성 질환의 치료를 위한 잠재적 표적으로서 관심을 끌었다.

유리 지방산 수용체 1(FFA1 또는 GPR40)은 장쇄 FFA에 의해 활성화되고 췌장 β 세포에서 고도로 발현되어 포도당 자극 인슐린 분비(GSIS)를 증가시킵니다. FFA1은 장 내분비 세포에서도 발현되며, 여기서 GLP-1(glucagon like peptide-1) 및 GIP(포도당 의존성 인슐린 분비 촉진 펩티드)와 같은 인크레틴 호르몬의 분비를 촉진합니다. GLP-1은 GSIS 증가, β-세포 성장 강화, 인슐린 감수성 증가, 위 운동성 감소, 포만감 증가 및 체중 감소 능력 때문에 비만 및 T2D 치료에 매우 흥미롭습니다. 선택적 FFA1 작용제 TAK-875를 사용하여 공개된 2상 임상 시험은 저혈당 발생률 증가 없이 혈장 포도당을 감소시키는 데 높은 효능을 입증했으며, 제2형 당뇨병 치료를 위한 새로운 표적으로서 수용체에 상당한 관심을 불러일으켰습니다. 유리 지방산 수용체 4(FFA4 또는 GPR120)는 불포화 장쇄 FFA에 의해 활성화되며 위장 시스템 및 지방 조직에서 발현됩니다. 장 세포에서 GLP-1 분비를 촉진하고 염증을 중화하며 지방 조직의 인슐린 감수성을 증가시키는 것으로 보고되었습니다. 특히, 기능 장애 FFA4는 최근 쥐와 인간 모두에서 비만의 발달과 관련이 있습니다. 이로 인해 비만 및 대사 질환의 표적으로서 수용체에 대한 관심이 상당히 높아졌습니다.

또 다른 GPCR 수용체: G-단백질 결합 수용체-119(GPR119)는 모노아실글리세롤을 포함한 다양한 트리아실글리세롤 분해 산물에 반응하며 FFA1 및 FFA4와 유사한 기능을 합니다. 그것은 또한 위장관의 장내분비 세포와 췌장 β 세포에서 발현되며 각각 GLP-1 분비와 GSIS를 자극합니다.

요약하면, 이러한 수용체는 제2형 당뇨병 및 비만과 같은 대사 및 염증 상태에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 신체의 여러 조직에서 발현됩니다.

이 연구에 앞서, 임상 연구를 위한 가장 강력한 자연 발생 이중 FFA1/FFA4 작용제를 확인하기 위해 36개의 관련 FFA 및 FFA1 및 FFA4 작용제로 작용하는 능력에 대한 시험관 내 스크리닝을 수행했습니다. 이 중 다중불포화지방산인 pinolenic acid가 두 수용체 모두에 대해 가장 높은 효능과 우수한 효능을 보였으므로 추가 연구를 위해 선택되었습니다.

이러한 선택을 뒷받침하기 위해 마우스에서 경구 포도당 내성 검사(OGTT) 30분 전에 주어진 소량(100mg/kg)을 사용하여 피놀렌산의 효과를 테스트했습니다. 확실하게, 정제된 피놀렌산은 대조군(옥수수유)과 비교할 때 OGTT 포도당 수준을 감소시켜 포도당 내성을 상당히 개선했습니다. 효능은 약제학적 선택적 FFA1 작용제(TUG-905)로 얻은 것과 유사하였다. 피놀렌산은 시베리아 잣, 잣 및 기타 소나무의 종자에 함유되어 있는 지방산이다. 가장 높은 비율의 피놀렌산(~20%)은 시베리아 잣과 그로부터 생산된 오일에서 발견됩니다. 트리글리세라이드가 아닌 가수분해된 FFA로 한국 잣 기름을 투여하면 과체중 여성에서 GLP-1 분비를 증가시키고 식욕을 감소시키는 것으로 보고되었습니다. 이는 정제된 피놀렌산이 포도당 대사를 개선하는 데 탁월할 수 있다는 표시를 뒷받침합니다.

GPR119는 다른 내인성 리간드에 의해 활성화되며, 그 중 하나는 올레산의 두 번째 위치에 부착된 글리세롤 분자인 모노아실글리세롤 2-올레오일글리세롤(2OG)입니다. 올리브 오일은 61-80%의 올레산을 함유하고 있으며, 올리브 오일 5ml를 소화시키면 약 2g의 2OG가 생성됩니다. 2OG는 인간에서 GLP-1 방출을 자극하는 것으로 나타났으며 흥미롭게도 최근 GPR119와 FFA1의 동시 활성화가 시너지 작용을 하고 장내분비 GLP-1 분비를 요약된 개별 작용 활성화보다 더 강화한다는 것이 제안되었습니다. 그러나 이것은 인간에서 평가되어야 합니다.

심한 비만을 치료하는 데 사용되는 Roux-en-Y 위우회술(RYGB) 수술은 제2형 당뇨병의 포도당 대사에 즉각적인 유익한 효과를 가져오는 경우가 많으며 종종 완전한 관해를 보입니다. 이러한 효과는 부분적으로 체중 감소와 무관하지만 수술 직후 GLP-1 수준의 현저한 증가로 설명될 수 있습니다. 따라서 장 하부로의 영양분의 전달에 따라 그 효과가 좌우되는 것으로 보인다. 지방 대사 산물은 일반적으로 위장관 상부에서 빠르게 흡수됩니다. 따라서 RYGB 효과는 부분적으로 직접 영양소 전달, 즉 지방 대사 산물을 하부 장으로 전달함으로써 FFA1, GPR119 및 아마도 FFA4의 장 내분비 자극으로 인한 것일 수 있습니다. 이 연구에서 조사할 가설은 피놀렌산과 2OG를 소장으로 전달하면 RYGB 후 관찰되는 유익한 효과를 적은 비용과 적은 부작용으로 모방할 수 있다는 것입니다.

근위 소장 너머로 영양분을 전달하는 것은 지연 방출 캡슐을 사용하여 달성할 수 있습니다. 이 원칙의 잠재적인 긍정적 효과는 최근 T2D 환자의 작은 코호트에서 보고되었습니다. 장용성 펠릿을 사용하여 소량의 라우르산(C12 지방산)을 말단 소화관으로 전달하면 GLP-1 분비가 자극되고 식사에 대한 반응으로 식후 포도당 수치가 낮아집니다. 이 연구에서 테스트된 만성 효과는 없습니다. 저자가 제안하지는 않았지만, GLP-1의 증가된 방출은 원위 장에서 라우르산에 의한 FFA1 및/또는 FFA4의 직접적인 자극을 포함할 수 있습니다.

가설: 설명된 바와 같이 장 내분비 세포 및 췌장 베타 세포에 대한 FFA1, FFA4 및 GPR119의 발현은 1) GLP-1 및 GIP의 분비 증가와 관련되어 있어 GSIS의 인크레틴 매개 증가 및 2) 직접적인 양성 GSIS에 미치는 영향 연구자들은 지연 방출 캡슐에 투여된 피놀렌산과 2OG의 조합이 상승 작용을 하고 1) 장내분비 세포에서 FFA1/FFA4 및 GPR119를 자극하여 GSIS를 개선하여 GLP-1 분비를 강화하고, 2) FFA1을 직접 자극하여 GSIS를 강화할 것이라는 가설을 세웠습니다. 베타 세포에 대한 GPR119 및 3) 포만감을 증가시킵니다.

가설을 테스트하기 위해 이 프로젝트의 목적은 2OG(올리브 오일)와 결합된 피놀렌산(가수분해 잣 오일) 대 피놀렌산(가수 분해 잣 오일) 단독이 포도당 내성, 인슐린, GLP- 1, 과체중 및 비만인 건강한 인간의 GIP 및 그렐린 분비, 식욕 및 위장 내약성.