Wirkung von Nahrungsölen als G-Protein-gekoppelte Rezeptoragonisten auf die Glukosetoleranz

Während des letzten Jahrzehnts wurden mehrere G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) entdeckt, die auf Nahrungslipidmetaboliten einschließlich freier Fettsäuren (FFAs) reagieren. Diese Rezeptoren sind an Stoffwechselprozessen und Entzündungen beteiligt. Folglich haben mehrere der Rezeptoren Interesse als potenzielle Ziele für die Behandlung von Stoffwechsel- und Entzündungskrankheiten, einschließlich Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes (T2D), geweckt.

Der freie Fettsäurerezeptor 1 (FFA1 oder GPR40) wird durch langkettige FFAs aktiviert und in pankreatischen β-Zellen stark exprimiert, wo er die Glukose-stimulierte Insulinsekretion (GSIS) erhöht. FFA1 wird auch auf intestinalen enteroendokrinen Zellen exprimiert, wo es die Sekretion von Inkretinhormonen wie Glucagon-ähnlichem Peptid-1 (GLP-1) und Glucose-abhängigem insulinotropem Peptid (GIP) fördert. GLP-1 ist hochinteressant für die Behandlung von Adipositas und T2D aufgrund seiner Fähigkeit, GSIS zu erhöhen, das β-Zellwachstum zu steigern, die Insulinsensitivität zu erhöhen, die Magenmotilität zu reduzieren, das Sättigungsgefühl zu steigern und das Körpergewicht zu reduzieren. Die veröffentlichte klinische Phase-II-Studie mit dem selektiven FFA1-Agonisten TAK-875 zeigte eine hohe Wirksamkeit bei der Senkung der Plasmaglukose ohne erhöhtes Auftreten von Hypoglykämien und hat erhebliches Interesse an dem Rezeptor als neues Ziel für die Behandlung von Typ-2-Diabetes geweckt. Der freie Fettsäurerezeptor 4 (FFA4 oder GPR120) wird durch ungesättigte langkettige FFAs aktiviert und im Magen-Darm-System und im Fettgewebe exprimiert. Es wird berichtet, dass es die GLP-1-Sekretion aus Darmzellen fördert, Entzündungen entgegenwirkt und die Insulinsensitivität im Fettgewebe erhöht. Bemerkenswerterweise wurde vor kurzem dysfunktionales FFA4 mit der Entwicklung von Fettleibigkeit sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen in Verbindung gebracht. Dies hat das Interesse an dem Rezeptor als Angriffspunkt für Fettleibigkeit und Stoffwechselerkrankungen erheblich gesteigert.

Ein weiterer GPCR-Rezeptor: G-Protein-gekoppelter Rezeptor-119 (GPR119), der auf verschiedene Abbauprodukte von Triacylglycerol einschließlich Monoacylglycerolen reagiert, hat ähnliche Funktionen wie FFA1 und FFA4. Es wird auch in enteroendokrinen Zellen im Gastrointestinaltrakt und auf pankreatischen β-Zellen exprimiert, wo es die GLP-1-Sekretion bzw. GSIS stimuliert.

Zusammenfassend werden diese Rezeptoren in verschiedenen Geweben im Körper exprimiert, wo sie möglicherweise metabolische und entzündliche Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit beeinflussen können.

Vor dieser Studie wurde ein In-vitro-Screening von 36 relevanten FFAs und ihrer Fähigkeit, als FFA1- und FFA4-Agonisten zu wirken, durchgeführt, um den wirksamsten natürlich vorkommenden dualen FFA1/FFA4-Agonisten für klinische Studien zu identifizieren. Von diesen zeigte die mehrfach ungesättigte Fettsäure Pinolensäure die höchste Wirksamkeit und eine gute Potenz an beiden Rezeptoren und wurde daher für weitere Studien ausgewählt.

Um diese Wahl weiter zu untermauern, wurde die Wirkung von Pinolensäure unter Verwendung einer kleinen Dosis (100 mg/kg) getestet, die 30 Minuten vor einem oralen Glukosetoleranztest (OGTT) bei Mäusen verabreicht wurde. Überzeugenderweise verbesserte gereinigte Pinolensäure die Glukosetoleranz signifikant, indem sie die OGTT-Glukosespiegel im Vergleich zur Kontrolle (Maisöl) senkte. Die Wirksamkeit war ähnlich wie bei einem pharmazeutisch selektiven FFA1-Agonisten (TUG-905). Pinolensäure ist eine Fettsäure, die in sibirischen Pinienkernen, koreanischen Pinienkernen und den Samen anderer Pinien enthalten ist. Der höchste Anteil an Pinolensäure (~20%) findet sich in sibirischen Pinienkernen und dem daraus hergestellten Öl. Es wurde berichtet, dass koreanisches Pinienkernöl, das als hydrolysierte FFAs, aber nicht als Triglyceride verabreicht wird, die Sekretion von GLP-1 erhöht und den Appetit bei übergewichtigen Frauen verringert. Dies unterstützt den Hinweis, dass gereinigte Pinolensäure bei der Verbesserung des Glukosestoffwechsels überlegen sein kann.

GPR119 wird durch verschiedene endogene Liganden aktiviert, einer davon ist das Monoacylglycerol 2-Oleoylglycerol (2OG), ein Glycerolmolekül, das in zweiter Position an Ölsäure gebunden ist. Olivenöl enthält 61-80 % Ölsäure, und bei der Verdauung von 5 ml Olivenöl werden etwa 2 g 2OG produziert. Es wurde gezeigt, dass 2OG die GLP-1-Freisetzung beim Menschen stimuliert, und interessanterweise wurde kürzlich vorgeschlagen, dass die gleichzeitige Aktivierung von GPR119 und FFA1 synergetisch wirkt und die enteroendokrine GLP-1-Sekretion stärker verstärkt als die zusammengefasste individuelle agonistische Aktivierung. Dies muss jedoch beim Menschen noch evaluiert werden.

Die Roux-en-Y-Magenbypass-Operation (RYGB), die zur Behandlung von schwerer Fettleibigkeit eingesetzt wird, führt häufig zu sofortigen positiven Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel bei Typ-2-Diabetes, oft mit vollständiger Remission. Diese Effekte sind teilweise unabhängig von der Gewichtsabnahme, können aber durch einen signifikanten Anstieg der GLP-1-Spiegel unmittelbar nach der Operation erklärt werden. Es scheint also, dass die Wirkung von der Zufuhr von Nährstoffen zu den unteren Teilen des Darms abhängt. Fettmetaboliten werden normalerweise schnell in den oberen Teilen des Gastrointestinaltrakts absorbiert. Es ist daher möglich, dass die RYGB-Effekte teilweise auf die enteroendokrine Stimulation von FFA1, GPR119 und vielleicht FFA4 durch direkte Nährstoffzufuhr, dh Lieferung von Fettmetaboliten in den unteren Darm, zurückzuführen sind. Eine Hypothese, die in dieser Studie untersucht werden soll, ist, dass die Abgabe von Pinolensäure und 2OG an den unteren Darm die nach RYGB beobachteten vorteilhaften Wirkungen mit weniger Kosten und weniger Nebenwirkungen nachahmen kann.

Die Zufuhr von Nährstoffen über den proximalen Dünndarm hinaus kann durch die Verwendung von Kapseln mit verzögerter Freisetzung erreicht werden. Die mögliche positive Wirkung dieses Prinzips wurde kürzlich in einer kleinen Kohorte von Patienten mit T2D berichtet. Wobei die Abgabe kleiner Mengen Laurinsäure (eine C12-Fettsäure) an den distalen Darm unter Verwendung von magensaftresistenten Pellets die GLP-1-Sekretion stimulierte und die postprandialen Glukosespiegel als Reaktion auf Mahlzeiten senkte. In dieser Studie wurden keine chronischen Wirkungen getestet. Obwohl von den Autoren nicht vorgeschlagen, könnte die erhöhte Freisetzung von GLP-1 eine direkte Stimulierung von FFA1 und/oder FFA4 durch Laurinsäure im distalen Darm beinhalten.

Hypothesen: Wie beschrieben wurde die Expression von FFA1, FFA4 und GPR119 auf intestinalen enteroendokrinen Zellen und pankreatischen Betazellen mit 1) einer erhöhten Sekretion von GLP-1 und GIP, daher der Inkretin-vermittelten Erhöhung von GSIS, und 2) einem direkten Positiv in Verbindung gebracht Wirkung auf GSIS. Die Forscher vermuten, dass eine Kombination aus Pinolensäure und 2OG, die in Kapseln mit verzögerter Freisetzung verabreicht wird, synergetisch wirkt und 1) die GLP-1-Sekretion durch Stimulierung von FFA1/FFA4 und GPR119 auf enteroendokrinen Zellen verstärkt, was zu einer verbesserten GSIS führt, 2) GSIS durch direkte Stimulierung von FFA1 verstärkt und GPR119 auf Beta-Zellen und 3) erhöhen das Sättigungsgefühl.

Um die Hypothesen zu testen, ist das Ziel dieses Projekts, die akute Wirkung von Pinolensäure (hydrolysiertes Pinienkernöl) in Kombination mit 2OG (Olivenöl) im Vergleich zu Pinolensäure (hydrolysiertes Pinienkernöl) allein auf Glukosetoleranz, Insulin, GLP- 1, GIP- und Ghrelin-Sekretion, Appetit und gastrointestinale Verträglichkeit bei übergewichtigen und fettleibigen gesunden Menschen.