Wpływ olejów dietetycznych jako agonistów receptorów sprzężonych z białkiem G na tolerancję glukozy

W ciągu ostatniej dekady odkryto kilka receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR), które reagują na dietetyczne metabolity lipidów, w tym wolne kwasy tłuszczowe (FFA). Receptory te biorą udział w procesach metabolicznych i stanach zapalnych. W związku z tym kilka receptorów wzbudziło zainteresowanie jako potencjalne cele w leczeniu chorób metabolicznych i zapalnych, w tym otyłości i cukrzycy typu 2 (T2D).

Receptor wolnych kwasów tłuszczowych 1 (FFA1 lub GPR40) jest aktywowany przez długołańcuchowe FFA i ulega silnej ekspresji w komórkach β trzustki, gdzie zwiększa wydzielanie insuliny stymulowane glukozą (GSIS). FFA1 ulega również ekspresji na komórkach enteroendokrynnych jelit, gdzie promuje wydzielanie hormonów inkretynowych, takich jak glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) i glukozozależny peptyd insulinotropowy (GIP). GLP-1 jest bardzo interesujący w leczeniu otyłości i T2D ze względu na jego zdolność do zwiększania GSIS, zwiększania wzrostu komórek β, zwiększania wrażliwości na insulinę, zmniejszania motoryki żołądka, zwiększania uczucia sytości i zmniejszania masy ciała. Opublikowane badanie kliniczne II fazy z selektywnym agonistą FFA1 TAK-875 wykazało wysoką skuteczność w obniżaniu stężenia glukozy w osoczu bez zwiększonej częstości występowania hipoglikemii i wywołało duże zainteresowanie receptorem jako nowym celem w leczeniu cukrzycy typu 2. Receptor wolnych kwasów tłuszczowych 4 (FFA4 lub GPR120) jest aktywowany przez nienasycone długołańcuchowe FFA i ulega ekspresji w układzie pokarmowym i tkance tłuszczowej. Podano, że promuje wydzielanie GLP-1 z komórek jelitowych, przeciwdziała stanom zapalnym i zwiększa wrażliwość na insulinę w tkance tłuszczowej. Warto zauważyć, że dysfunkcyjny FFA4 został niedawno powiązany z rozwojem otyłości zarówno u myszy, jak iu ludzi. To znacznie zwiększyło zainteresowanie receptorem jako celem dla otyłości i chorób metabolicznych.

Inny receptor GPCR: G-protein-coupled receptor-119 (GPR119), który reaguje na różne produkty degradacji triacylogliceroli, w tym monoacyloglicerole, ma podobne funkcje jak FFA1 i FFA4. Ulega również ekspresji w komórkach enteroendokrynnych przewodu pokarmowego i komórkach β trzustki, gdzie stymuluje odpowiednio wydzielanie GLP-1 i GSIS.

Podsumowując, receptory te ulegają ekspresji w różnych tkankach organizmu, gdzie potencjalnie mogą wpływać na stany metaboliczne i zapalne, takie jak cukrzyca typu 2 i otyłość.

Przed tym badaniem przeprowadzono badanie przesiewowe in vitro 36 odpowiednich FFA i ich zdolności do działania jako agoniści FFA1 i FFA4 w celu zidentyfikowania najsilniejszego naturalnie występującego podwójnego agonisty FFA1 / FFA4 do badań klinicznych. Spośród nich wielonienasycony kwas tłuszczowy, kwas pinolenowy, wykazał najwyższą skuteczność i dobrą siłę oddziaływania na oba receptory, dlatego został wybrany do dalszych badań.

Aby dodatkowo wesprzeć ten wybór, zbadano działanie kwasu pinolenowego przy użyciu małej dawki (100 mg/kg) podanej 30 minut przed doustnym testem tolerancji glukozy (OGTT) u myszy. Oczyszczony kwas pinolenowy znacznie poprawił tolerancję glukozy poprzez obniżenie poziomu glukozy OGTT w porównaniu z kontrolą (olej kukurydziany). Skuteczność była podobna do uzyskanej z farmaceutycznym selektywnym agonistą FFA1 (TUG-905). Kwas pinolenowy to kwas tłuszczowy zawarty w orzeszkach sosny syberyjskiej, orzeszkach sosny koreańskiej i nasionach innych sosen. Najwyższy procent kwasu pinolenowego (~20%) występuje w orzechach sosny syberyjskiej i wytwarzanym z nich oleju. Doniesiono, że olej z orzeszków sosny koreańskiej podawany jako hydrolizowane wolne kwasy tłuszczowe, ale nie jako trójglicerydy, zwiększa wydzielanie GLP-1 i zmniejsza apetyt u kobiet z nadwagą. Potwierdza to wskazanie, że oczyszczony kwas pinolenowy może lepiej poprawiać metabolizm glukozy.

GPR119 jest aktywowany przez różne ligandy endogenne, jednym z nich jest monoacyloglicerol 2-oleoiloglicerol (2OG), który jest cząsteczką glicerolu przyłączoną do kwasu oleinowego w drugiej pozycji. Oliwa z oliwek zawiera 61-80% kwasu oleinowego, a po trawieniu 5 ml oliwy z oliwek powstaje około 2 g 2OG. Wykazano, że 2OG stymuluje uwalnianie GLP-1 u ludzi i co ciekawe, ostatnio zasugerowano, że jednoczesna aktywacja GPR119 i FFA1 działa synergicznie i zwiększa wydzielanie enteroendokrynnego GLP-1 bardziej niż podsumowana indywidualna aktywacja agonistyczna. Pozostaje to jednak do oceny u ludzi.

Operacja pomostowania żołądka Roux-en-Y (RYGB), stosowana w leczeniu ciężkiej otyłości, często skutkuje natychmiastowym korzystnym wpływem na metabolizm glukozy w cukrzycy typu 2, często z całkowitą remisją. Efekty te są częściowo niezależne od utraty wagi, ale można je wytłumaczyć znacznym wzrostem poziomu GLP-1 bezpośrednio po operacji. Wydaje się więc, że efekt zależy od dostarczenia składników odżywczych do dolnych odcinków jelita. Metabolity tłuszczowe są zwykle szybko wchłaniane w górnych odcinkach przewodu pokarmowego. Jest zatem możliwe, że efekty RYGB są częściowo spowodowane stymulacją enteroendokrynną FFA1, GPR119 i być może FFA4 poprzez bezpośrednie dostarczanie składników odżywczych, to znaczy dostarczanie metabolitów tłuszczu do jelita dolnego. Hipotezą, którą należy zbadać w tym badaniu, jest to, że dostarczanie kwasu pinolenowego i 2OG do jelita dolnego może naśladować korzystne efekty obserwowane po RYGB przy mniejszych kosztach i mniejszej liczbie działań niepożądanych.

Dostarczenie składników odżywczych poza proksymalny odcinek jelita cienkiego można osiągnąć za pomocą kapsułek o opóźnionym uwalnianiu. Potencjalny pozytywny wpływ tej zasady został niedawno zgłoszony w małej kohorcie pacjentów z T2D. Gdzie dostarczanie niewielkich ilości kwasu laurynowego (kwas tłuszczowy C12) do dystalnej części jelita za pomocą peletek powlekanych dojelitowo stymulowało wydzielanie GLP-1 i obniżało poposiłkowy poziom glukozy w odpowiedzi na posiłki. W tym badaniu nie testowano żadnych skutków przewlekłych. Chociaż autorzy tego nie sugerowali, zwiększone uwalnianie GLP-1 może obejmować bezpośrednią stymulację FFA1 i/lub FFA4 przez kwas laurynowy w dystalnej części jelita.

Hipotezy: Jak opisano, ekspresja FFA1, FFA4 i GPR119 na komórkach enteroendokrynnych jelit i komórkach beta trzustki została powiązana z 1) zwiększonym wydzielaniem GLP-1 i GIP, stąd pośredniczony przez inkretyny wzrost GSIS i 2) bezpośrednią dodatnią wpływ na GSIS. Badacze stawiają hipotezę, że połączenie kwasu pinolenowego i 2OG podawane w kapsułkach o opóźnionym uwalnianiu będzie działać synergicznie i 1) zwiększy wydzielanie GLP-1 poprzez stymulację FFA1/FFA4 i GPR119 na komórkach enteroendokrynnych, powodując poprawę GSIS, 2) wzmocni GSIS poprzez bezpośrednią stymulację FFA1 i GPR119 na komórkach beta oraz 3) zwiększają uczucie sytości.

Aby przetestować hipotezy, celem tego projektu jest zbadanie ostrego wpływu kwasu pinolenowego (hydrolizowany olej z orzeszków piniowych) w połączeniu z 2OG (oliwa z oliwek) w porównaniu z samym kwasem pinolenowym (hydrolizowany olej z orzeszków piniowych) na tolerancję glukozy, insulinę, GLP- 1, wydzielanie GIP i greliny, apetyt i tolerancja żołądkowo-jelitowa u zdrowych ludzi z nadwagą i otyłością.