Efeito de óleos dietéticos como agonistas de receptores acoplados à proteína G na tolerância à glicose

Durante a última década, vários receptores acoplados à proteína G (GPCR) que respondem aos metabólitos lipídicos da dieta, incluindo ácidos graxos livres (FFAs), foram descobertos. Esses receptores têm sido implicados em processos metabólicos e inflamação. Consequentemente, vários dos receptores têm atraído interesse como alvos potenciais para o tratamento de doenças metabólicas e inflamatórias, incluindo obesidade e diabetes tipo 2 (DM2).

O receptor 1 de ácidos graxos livres (FFA1 ou GPR40) é ativado por AGLs de cadeia longa e é altamente expresso nas células β pancreáticas, onde aumenta a secreção de insulina estimulada por glicose (GSIS). O FFA1 também é expresso nas células enteroendócrinas intestinais, onde promove a secreção de hormônios incretínicos, como o peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP). O GLP-1 é altamente interessante para o tratamento da obesidade e DM2 devido à sua capacidade de aumentar GSIS, aumentar o crescimento de células β, aumentar a sensibilidade à insulina, reduzir a motilidade gástrica, aumentar a saciedade e reduzir o peso corporal. O ensaio clínico de fase II publicado com o agonista FFA1 seletivo TAK-875 demonstrou alta eficácia na redução da glicose plasmática sem aumento da incidência de hipoglicemia e tem causado interesse considerável no receptor como um novo alvo para o tratamento do diabetes tipo 2. O receptor 4 de ácidos graxos livres (FFA4 ou GPR120) é ativado por AGLs insaturados de cadeia longa e é expresso no sistema gastrointestinal e no tecido adiposo. É relatado para promover a secreção de GLP-1 das células intestinais, para neutralizar a inflamação e aumentar a sensibilidade à insulina no tecido adiposo. Notavelmente, o FFA4 disfuncional foi recentemente conectado ao desenvolvimento da obesidade em camundongos e humanos. Isso aumentou consideravelmente o interesse no receptor como alvo para obesidade e doenças metabólicas.

Outro receptor GPCR: o receptor acoplado à proteína G-119 (GPR119), que reage a diferentes produtos de degradação do triacilglicerol, incluindo monoacilgliceróis, tem funções semelhantes aos FFA1 e FFA4. Também é expresso em células enteroendócrinas no trato gastrointestinal e em células β pancreáticas, onde estimula a secreção de GLP-1 e GSIS, respectivamente.

Em resumo, esses receptores são expressos em diferentes tecidos do corpo, onde podem potencialmente afetar condições metabólicas e inflamatórias, como diabetes tipo 2 e obesidade.

Antes deste estudo, uma triagem in vitro de 36 FFAs relevantes e sua capacidade de atuar como agonistas de FFA1 e FFA4 foi realizada para identificar o agonista FFA1/FFA4 dual de ocorrência natural mais potente para estudos clínicos. Destes, o ácido graxo poliinsaturado, o ácido pinolênico, apresentou a maior eficácia e uma boa potência em ambos os receptores e, portanto, foi selecionado para estudos posteriores.

Para apoiar ainda mais essa escolha, o efeito do ácido pinolênico foi testado usando uma pequena dose (100 mg/kg) administrada 30 minutos antes de um teste oral de tolerância à glicose (OGTT) em camundongos. De forma convincente, o ácido pinolênico purificado melhorou significativamente a tolerância à glicose, reduzindo os níveis de glicose OGTT quando comparado ao controle (óleo de milho). A eficácia foi semelhante à obtida com um agonista FFA1 seletivo farmacêutico (TUG-905). O ácido pinolênico é um ácido graxo contido nos pinhões siberianos, pinhões coreanos e nas sementes de outros pinheiros. A maior porcentagem de ácido pinolênico (~ 20%) é encontrada nos pinhões siberianos e no óleo produzido a partir deles. Foi relatado que o óleo de pinhão coreano fornecido como AGL hidrolisado, mas não como triglicerídeos, aumenta a secreção de GLP-1 e diminui o apetite em mulheres com excesso de peso. Isso apóia a indicação de que o ácido pinolênico purificado pode ser superior na melhora do metabolismo da glicose.

O GPR119 é ativado por diferentes ligantes endógenos, sendo um deles o monoacilglicerol 2-oleoilglicerol (2OG), que é uma molécula de glicerol ligada ao ácido oleico na segunda posição. O azeite contém 61-80% de ácido oleico e, sob digestão de 5 ml de azeite, são produzidos aproximadamente 2g 2OG. Foi demonstrado que o 2OG estimula a liberação de GLP-1 em humanos e, curiosamente, recentemente foi sugerido que a ativação simultânea de GPR119 e FFA1 atua em sinergia e aumenta a secreção enteroendócrina de GLP-1 mais do que a ativação agonística individual resumida. No entanto, isso ainda precisa ser avaliado em humanos.

A cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux (RYGB), usada para tratar a obesidade grave, frequentemente resulta em efeitos benéficos imediatos no metabolismo da glicose no diabetes tipo 2, muitas vezes com remissão completa. Esses efeitos são, em parte, independentes da perda de peso, mas podem ser explicados por um aumento significativo dos níveis de GLP-1 imediatamente após a cirurgia. Assim, parece que o efeito depende da entrega de nutrientes para as partes inferiores do intestino. Metabólitos de gordura são normalmente rapidamente absorvidos nas partes superiores do trato gastrointestinal. Portanto, é possível que os efeitos do RYGB sejam parcialmente devidos à estimulação enteroendócrina de FFA1, GPR119 e talvez FFA4 por entrega direta de nutrientes, ou seja, entrega de metabólitos de gordura ao intestino grosso. Uma hipótese a ser investigada neste estudo é que a entrega de ácido pinolênico e 2OG ao intestino grosso pode mimetizar os efeitos benéficos observados após RYGB com menos gastos e menos efeitos adversos.

A entrega de nutrientes além do intestino delgado proximal pode ser alcançada pelo uso de cápsulas de liberação retardada. O potencial efeito positivo desse princípio foi relatado recentemente em uma pequena coorte de pacientes com DM2. Onde, a entrega de pequenas quantidades de ácido láurico (um ácido graxo C12) para o intestino distal usando pastilhas com revestimento entérico estimulou a secreção de GLP-1 e reduziu os níveis de glicose pós-prandial em resposta às refeições. Nenhum efeito crônico foi testado neste estudo. Embora não sugerido pelos autores, o aumento da liberação de GLP-1 pode envolver a estimulação direta de FFA1 e/ou FFA4 pelo ácido láurico no intestino distal.

Hipóteses: Conforme descrito, a expressão de FFA1, FFA4 e GPR119 em células enteroendócrinas intestinais e células beta pancreáticas foi associada a 1) aumento da secreção de GLP-1 e GIP, portanto, aumento mediado por incretina em GSIS e 2) um positivo direto efeito no GSIS. Os investigadores levantam a hipótese de que uma combinação de ácido pinolênico e 2OG administrado em cápsulas de liberação retardada atuará em sinergia e 1) aumentará a secreção de GLP-1 estimulando FFA1/FFA4 e GPR119 em células enteroendócrinas causando melhora da GSIS, 2) aumentará GSIS estimulando diretamente FFA1 e GPR119 nas células beta e 3) aumentar a saciedade.

Para testar as hipóteses, o objetivo deste projeto é investigar o efeito agudo do ácido pinolênico (óleo hidrolisado de pinhão) combinado com 2OG (azeite) versus ácido pinolênico (óleo hidrolisado de pinhão) sozinho na tolerância à glicose, insulina, GLP- 1, GIP e secreção de grelina, apetite e tolerabilidade gastrointestinal em humanos saudáveis ​​com sobrepeso e obesidade.