アルコール性肝炎におけるIL-1シグナル阻害 (ISAIAH)
アルコール性肝炎における IL-1 シグナル阻害 (ISAIAH)
アルコール性肝炎 (AH) は、アルコール性肝疾患の華麗な症状であり、最近の大量のアルコール摂取による肝不全を特徴としています。 この状態は、致死リスクが高いです。重度の AH 患者は、発症後 90 日で 30% の死亡率を示します。
現在、重度のアルコール性肝炎に対する有効な治療法はありません。 疾患の病因に関する現在の理解に基づいて、IL-1 (インターロイキン) は、代謝障害、線維形成星状細胞の活性化、およびその結果としての門脈圧亢進の原因となる肝炎症の重要なメディエーターです。
カナキヌマブは認可された IL-1 のモノクローナル抗体阻害剤であり、その結果、この疾患の患者におけるサイトカインの悪影響を逆転させる可能性があります。 したがって、ISAIAH 試験の主な目的は、アルコール性肝炎の治療における IL-1β 抗体であるカナキヌマブ (注射用溶液) の潜在的な利点を調査することです。
ISIAH は、多施設、二重盲検、無作為化 (1:1)、プラセボ対照試験です。 この試験は患者を 90 日間追跡し、英国中のセンターで実施されます。 試験の各アームに 26 人の患者が募集されます。合計 52 人の患者です。
調査の概要
詳細な説明
ISIAH 試験の主な目的は、アルコール性肝炎の治療における IL-1β 抗体であるカナキヌマブ (注射用溶液) の潜在的な利点を調査することです。
ISIAH は、多施設、二重盲検、無作為化 (1:1)、プラセボ対照試験です。 この試験は患者を 90 日間追跡し、英国中のセンターで実施されます。 試験の各アームに 26 人の患者が募集されます。合計 52 人の患者です。
この試験は、重度のアルコール性肝炎 (mDF* ≥ 32 および MELD ≤ 27) の患者を対象に実施され、この状態での初発入院中に治療が開始されます。
この試験の主要評価項目は、ベースラインと比較して、28日間の治療後の肝生検におけるアルコール性肝炎の組織学的改善です。 組織学的改善は、小葉の炎症の減少として定義されます (細胞の種類に関係なく)。
適格基準を満たす患者は無作為化され、治療されます。 3 mg/kg カナキヌマブまたは同一のプラセボの単回投与を、ベースライン (1 日目) に静脈内投与します。 カナキヌマブは、各施設で盲検化されていない研究員が 100 ml の 5% デキストロースで希釈することによって作成されます。
２８日目にＡＳＴ＞２×ＵＬＮを有する患者は、ｉ．ｖ．投与される３ｍｇ／ｋｇ治験薬の２回目の投与を受ける。 28日目。 ベースラインでプラセボを投与された患者には、プラセボが投与されます。 ベースラインでカナキヌマブを投与された患者は、カナキヌマブを投与されます。
各患者の合計フォローアップ時間は 90 日間です。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Bristol、イギリス
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
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Glasgow、イギリス
- Queen Elizabeth University Hospital
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Glasgow、イギリス、G4 0SF
- Glasgow Royal Infirmary, Greater Glasgow & Clyde
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Leeds、イギリス
- Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
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Liverpool、イギリス
- Aintree University Hospital
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Liverpool、イギリス
- Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust
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London、イギリス
- Royal Free London NHS Foundation Trust
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London、イギリス
- King's College Hospital NHS Foundation Trust
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London、イギリス、W2 1NY
- Imperial College Healthcare NHS Foundation Trust
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London、イギリス
- Chelsea and Westminster Hospital NHS Foundation Trust
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London、イギリス
- St George's University Hospitals NHS Foundation Trust
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Newcastle Upon Tyne、イギリス
- The Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
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Nottingham、イギリス
- Nottingham University Hospitals NHS Trust
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Oxford、イギリス、OX3 9DU
- John Radcliffe Hospital, Oxford University NHS Foundation Trust
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Plymouth、イギリス
- Plymouth Hospitals NHS Trust
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Southampton、イギリス
- University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- スクリーニング時の年齢が18歳以上の男女の患者
スクリーニング時のアルコール性肝炎の臨床診断：
- 血清ビリルビン > 80μmol/L
- -スクリーニング訪問前の6週間以内の過剰アルコール（> 80g /日男性、> 60g /日女性）の履歴
- -ベースライン来院時に入院してから4週間未満
- -ベースライン訪問時のmDF *≧32およびMELD≦27
- インフォームドコンセント
- 出産の可能性のある女性は、効果的な避妊法を使用する必要があります (セクション 9.6 で指定)。
除外基準:
- -無作為化/ベースライン訪問前の6週間以上の禁酒
- -臨床的に明らかな黄疸の期間>ベースライン訪問の3か月前
以下を含む肝疾患の他の原因：
- -慢性ウイルス性肝炎（B型またはC型肝炎）の証拠
- 胆道閉塞
- 肝細胞癌
- -現在の悪性腫瘍の証拠（非メラニン性皮膚がんを除く）
- -研究への以前のエントリー、またはプレドニゾロンまたは全身ステロイドの使用（全身プレドニゾロンの用量に相当） > 20mg）スクリーニングから6週間以内。
- AST >500 U/L または ALT >300 U/L (アルコール性肝炎とは相容れない)
- -血清クレアチニン> 220μmol/ L（2.5 mg / dL）の患者または腎サポートが必要な患者（下記参照）
- -強心サポート（アドレナリンまたはノルアドレナリン）に依存している患者。 テルリプレシンは許可されています
- この入院時の静脈瘤出血
- 未治療の敗血症（下記参照）
- カナキヌマブに対する既知の過敏症または禁忌のある患者
- -脳出血、広範な網膜出血、急性心筋梗塞（過去6週間以内）または重度の不整脈（心房細動を除く）の患者
- 妊娠中または授乳中の女性
- -他のIL-1阻害剤および生物製剤または他の免疫抑制剤で治療された患者 研究参加から3か月以内。
- -スクリーニングまたは無作為化でHIVに感染していることがわかっている
- 結核（TB）（活動性または潜伏性）感染の病歴または証拠
- -カナキヌマブ療法の利点の評価を混乱させる可能性のあるAAH以外の進行中の活動性炎症性疾患
- -好中球減少症（ANC <1.5）および白血球減少症を含む、基礎となる代謝、血液、腎臓、肺、神経、内分泌、心臓、感染症または胃腸の状態で、治験責任医師の意見では、被験者の免疫が損なわれ、および/または被験者が容認できない状態に置かれる免疫調節療法に参加するリスク。
- 以下を含むがこれらに限定されない重大な医学的問題または疾患: コントロールされていない高血圧 (≥160/95 mmHg)、うっ血性心不全 [ニューヨーク心臓協会のクラス III または IV のステータス]、コントロールされていない糖尿病
- -ベースラインの3か月前に生ワクチンを接種
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：注射用のカナキヌマブ150mg/ml溶液
注射用の150mg/ml溶液
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カナキヌマブ 150mg/ml 注射液
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プラセボコンパレーター：デキストロース
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5% ブドウ糖 100ml
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ベースラインと比較して、28日間の治療後に肝生検でアルコール性肝炎の組織学的改善を提示する患者の数。
時間枠：ベースラインと28日
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組織学的改善は、小葉炎症の減少（細胞型に関係なく）として定義されます。
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ベースラインと28日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ベースラインから28日目までの多核細胞浸潤の改善を伴う参加者の割合の違い。
時間枠：ベースラインと28日
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改善は、バイナリのはい/いいえの結果として記録されます。
結果は、各治療群内の患者の割合として分析され、個々の成分（多核細胞浸潤、バルーン肝細胞および脂肪症）が改善されます。
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ベースラインと28日
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ベースラインから28日目までの線維症（AHHS）の変化を提示する患者の数
時間枠：ベースラインと28日
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28日目に橋渡し線維症または肝硬変の存在が結果です。
FIRTHロジスティック回帰モデルが使用されました。
インターセプト用語と治療インジケーターは、唯一の予測変数です。
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ベースラインと28日
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ベースラインから28日目までの脂肪症グレード（NAS）の変化を提示する参加者の数
時間枠：28日
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肝臓脂肪症の組織学的程度がベースラインから28日目の間に改善された患者の数。
脂肪症は、順序スケール（1,2,3,4）を使用して評価されます。
脂肪症のグレードには4つのカテゴリがあります：（1）<5％、（2）5％から33％、（3）> 33％〜66％、および（4）> 66％統計分析には、順序ロジスティック回帰が使用されました。
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28日
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ベースラインと28日目の間の肝静脈圧勾配（HVPG）の変化を提示する参加者の数
時間枠：28日
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この結果尺度は、二次目標としてプロトコルに含まれていました。
ただし、HVPGを取得するのが難しいため、結果の測定が放棄されたため、データは生成されませんでした
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28日
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血清CK18-M30/M65の変化をベースラインから7、14、21、28、42、および90に変えている参加者の数
時間枠：ベースラインと7、14、21、28、42、90日
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サンプルは利用できませんでした。
最終統計レポートでSAP偏差として報告されました。
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ベースラインと7、14、21、28、42、90日
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ベースラインから28日目までの血清ビリルビン濃度の変化
時間枠：28日
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28日
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ベースラインから28日目までのメルド（末期肝疾患のモデル）スコアの変化
時間枠：0日目から28日目
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MELDスコアは次の式に基づいています：MELDスコア=（9.57
* ln（creatinine）） +（3.78 * ln（bilirubin）） +（11.2 * ln（inr）） + 6.43。
より高いスコアはより悪い結果です。
最小値は約9で、最大値は約40です。
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0日目から28日目
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グラスゴーの変化28日目からのアルコール肝炎スコア（GAHS）
時間枠：0日目から28日目
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臨床検査結果と年齢によるアルコール性肝炎患者の死亡率を予測します。 GAHSスコアは、Forrest et al。、2007年の後に計算されます。この場合、年齢、WCC、尿素、PT比、またはINRおよびビリルビンに基づいて5〜12のスコアが割り当てられます。 スコアが高いということは、結果が悪いことを意味し、9以上のスコアは予後不良に関連しています。 結果の測定は28日目のスコアです - 0日目のスコア |
0日目から28日目
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ベースラインから28日目までのマドリーの判別関数（MDF）スコアの変更
時間枠：28日
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MDFは、次の式を使用して計算されます。MDF= 4.6 x（プロトロンビン時間 - 制御時間） +血清ビリルビン（μmol / l） / 17。
より高いスコアは、予後の低下に関連しています。
32を超える値は、結果が悪いことを意味します。
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28日
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7日目のリールスコア
時間枠：7日
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LILLEスコアはExp（-r）/[1 + exp（-r）]として計算されます。ここで、r = [3.19-（0.101*年齢）] +（1.47* G/dlのベースラインでのアルブミン） + [0.28215*（0.28215*（ベースラインでのビリルビン-MG/DLの8日目）ベースライン）] - [0.11115*Mg/dlのビリルビンベースライン] - （0.0096*ベースラインでの数秒でのプロトロンビン時間）。 リールモデルは、6か月以内に死亡率を予測します。 スコア> 0.45は、6か月の生存率が25％を予測します。 スコア<0.45は、85％の6か月の生存率を予測します。 |
7日
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ベースラインでSIRS患者の28日目に全身性炎症反応症候群（SIRS）が分離した患者の数
時間枠：28日
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アメリカ胸部医師大学/救命救急医学会のコンセンサス会議の推奨事項。ここで、サーは次の2つ以上の基準の存在を表しています。
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28日
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ベースラインでSIRSのない患者の28日目の全身性炎症反応症候群（SIRS）の発生率の患者の数
時間枠：28日
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アメリカ胸部医師大学/救命救急医学会のコンセンサス会議の推奨事項。ここで、サーは次の2つ以上の基準の存在を表しています。
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28日
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90日目の死亡数
時間枠：90日
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腕ごとの死亡数とハザード比。
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90日
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90日以上感染した患者の数
時間枠：90日
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90日
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90日間にわたって急性腎障害のある患者の数
時間枠：90日
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90日
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90日間にわたる静脈瘤出血のある患者の数
時間枠：90日
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90日
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治療関連の有害事象の参加者の数
時間枠：90日
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カナキヌマブの安全性と忍容性は、治療関連の有害事象の多くの参加者の測定を通じて評価されます。
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90日
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IL-1B阻害に対する反応の程度を示す可能性のあるサイトカインプロファイルを含む肝機能および炎症の血清および血漿バイオマーカー。
時間枠：90日
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最終分析時にはデータは利用できませんでした。 目的は、インフラマソームの活性化に関連するサイトカインのベースラインレベルと、活性IMP処理後の変化を監視することです。 提案された方法とサイトカインは次のとおりです。 MSD 7-PLEXキットは、次のサイトカインの検出に使用されます：IL-18、IL-1β*、IL-1RA、IL-6、IL-8、IFNγ**およびTNF-α ELLA 1-flesは、次のサイトカインの検出に使用されます：IL-18BPA |
90日
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28日目のCRPレベル
時間枠：28日
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28日
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入院期間
時間枠：90日
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90日
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治療群間のバルーン肝細胞の改善を伴う参加者の割合の違い。
時間枠：28日目
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改善は、バイナリのはい/いいえの結果として記録されます。
結果は、95％の信頼区間で、各治療グループ内の患者の割合として分析されます。
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28日目
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28日目の治療群間の脂肪症の改善の割合の違い
時間枠：28日目
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改善は、バイナリのはい/いいえの結果として記録されます。
結果は、95％の信頼区間で、各治療グループ内の患者の割合として分析されます。
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28日目
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ベースラインから28日目までの好中球浸潤（AHHS）の程度の変化を提示する患者の数
時間枠：28日目
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28日目の/軽度の多核浸潤がない場合が結果です。
ロジスティック回帰モデルが使用されました。
インターセプト用語、ベースライン測定、および治療インジケーターが唯一の予測変数です。
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28日目
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ベースラインから28日目までのメガマトコンドリア（AHHS）の存在下で変化を提示する患者の数
時間枠：28日目
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28日目にメガミトコンドリアが結果ではありません。
FIRTHロジスティック回帰モデルが使用されました。
インターセプト用語、ベースライン測定、および治療インジケーターが唯一の予測変数です。
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28日目
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ベースラインから28日目までのビリルビノスタシス（AHHS）のタイプの変化を提示する患者の数
時間枠：28日目
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3つの結果があります：（1）肝細胞のみまたは肝細胞のみ、（2）エラチュラーまたは門脈、（3）門脈または管状の肝細胞。
順序ロジスティック回帰モデルが使用されました。
インターセプト用語、ベースライン測定、および治療インジケーターが唯一の予測変数です。
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28日目
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ベースラインから28日目までの小葉炎症（NAS）の変化を提示する患者の数
時間枠：28日目
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（1）焦点なし、（2）200xフィールドあたり（2）<2フォーカス、（3）200xフィールドあたり2〜4フォーカス、および（4）200xフィールドあたり4 + 4フォーカス。
順序ロジスティック回帰が使用されました。
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28日目
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ベースラインから28日目までの肝細胞バルーニング（NAS）の変化を提示する患者の数
時間枠：28日目
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3つのカテゴリがあります。（1）なし、（2）バルーン細胞が少なく、（3）多くの細胞/顕著なバルーン。
順序ロジスティック回帰が使用されました。
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28日目
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敗血症の患者の数90日間
時間枠：90日
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90日
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90日間にわたる腹水患者の数
時間枠：90日
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90日
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90日間にわたる脳症の患者の数
時間枠：90日
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90日
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- スタディディレクター：Mark Thursz、Imperial College London
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 17SM4152
- 231612 (その他の識別子：IRAS)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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