酒精性肝炎中的 IL-1 信号抑制 (ISAIAH)
酒精性肝炎中的 IL-1 信号抑制 (ISAIAH)
酒精性肝炎 (AH) 是酒精性肝病的一种华丽表现，其特征是近期大量饮酒导致肝功能衰竭。 这种情况具有很高的死亡风险；重度 AH 患者在就诊后 90 天的死亡率为 30%。
目前还没有针对严重酒精性肝炎的有效治疗方法。 根据我们目前对疾病发病机制的理解，IL-1（白细胞介素）是肝脏炎症的关键介质，可导致代谢紊乱、纤维化星状细胞活化以及随之而来的门静脉高压症。
Canakinumab 是一种获得许可的 IL-1 单克隆抗体抑制剂，因此可能会逆转细胞因子对患有这种疾病的患者的不利影响。 因此，ISAIAH 试验的主要目的是探索 IL-1β 抗体 Canakinumab（注射液）在治疗酒精性肝炎中的潜在益处。
ISAIAH 是一项多中心、双盲、随机 (1:1)、安慰剂对照试验。 该试验将跟踪患者 90 天，并将在英国各地的中心进行。 试验的每组将招募 26 名患者：总共 52 名患者。
研究概览
详细说明
ISAIAH 试验的主要目的是探索 IL-1β 抗体 Canakinumab（注射液）在治疗酒精性肝炎中的潜在益处。
ISAIAH 是一项多中心、双盲、随机 (1:1)、安慰剂对照试验。 该试验将跟踪患者 90 天，并将在英国各地的中心进行。 试验的每组将招募 26 名患者：总共 52 名患者。
该试验将在重度酒精性肝炎患者（mDF* ≥ 32 和 MELD ≤ 27）中进行，并在因该病入院期间开始治疗。
该试验的主要终点是与基线相比，治疗 28 天后肝活检酒精性肝炎的组织学改善。 组织学改善定义为小叶炎症减少（无论细胞类型如何）。
符合资格标准的患者将被随机分组并接受治疗。 将在基线（第 1 天）静脉内给予单剂量 3 mg/kg Canakinumab 或相同的安慰剂。 Canakinumab 将由每个地点的非盲研究人员通过稀释在 100 ml 5% 葡萄糖中进行配制。
第 28 天 AST >2 x ULN 的患者将接受静脉注射 3 mg/kg 研究药物的第二剂。第 28 天。 在基线接受安慰剂的患者将接受安慰剂。 在基线时接受卡那单抗的患者将接受卡那单抗。
每位患者的总随访时间为 90 天。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Mark Thursz, MBBS MD FRCP
- 电话号码：02075940995
- 邮箱：isaiah@imperial.ac.uk
研究联系人备份
- 姓名：Justyna Czyzewska-Khan
- 电话号码：02075941687
- 邮箱：isaiah@imperial.ac.uk
学习地点
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Bristol、英国
- 招聘中
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
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接触：
- Anne McCune
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Glasgow、英国、G4 0SF
- 招聘中
- Glasgow Royal Infirmary, Greater Glasgow & Clyde
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接触：
- Ewan Forrest
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Glasgow、英国
- 终止
- Queen Elizabeth University Hospital
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Leeds、英国
- 招聘中
- Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
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接触：
- Richard Parker
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Liverpool、英国
- 招聘中
- Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust
-
接触：
- Paul Richardson
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Liverpool、英国
- 招聘中
- Aintree University Hospital
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接触：
- Cyril SIEBERHAGEN
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London、英国
- 招聘中
- King's College Hospital NHS Foundation Trust
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接触：
- Vishal Patel
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London、英国
- 招聘中
- St George's University Hospitals NHS Foundation Trust
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接触：
- Arjuna Singanayagam
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London、英国
- 招聘中
- Royal Free London NHS Foundation Trust
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接触：
- David Patch
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London、英国
- 招聘中
- Chelsea and Westminster Hospital NHS Foundation Trust
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接触：
- Gavin Whitehouse
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London、英国、W2 1NY
- 招聘中
- Imperial College Healthcare NHS Foundation Trust
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接触：
- Mark Thursz
- 电话号码：020 3312 5359
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Newcastle Upon Tyne、英国
- 招聘中
- The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
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Nottingham、英国
- 招聘中
- Nottingham University Hospitals NHS Trust
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接触：
- Stephen Ryder
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Oxford、英国、OX3 9DU
- 招聘中
- John Radcliffe Hospital, Oxford University NHS Foundation Trust
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Plymouth、英国
- 招聘中
- Plymouth Hospitals NHS Trust
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接触：
- Ashwin Dhanda
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Southampton、英国
- 招聘中
- University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
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接触：
- Mark Wright
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 筛选时年满 18 岁的男性和女性患者
筛选时酒精性肝炎的临床诊断：
- 血清胆红素 > 80μmol/L
- 筛查访视前 6 周内过量饮酒史（男性 > 80 克/天，女性 > 60 克/天）
- 自基线就诊入院后不到 4 周
- 基线访视时 mDF* ≥ 32 且 MELD ≤ 27
- 知情同意
- 有生育能力的妇女必须使用有效的避孕方法（如第 9.6 节所述）。
排除标准：
- 随机分组/基线访视前 6 周以上戒酒
- 基线访视前临床明显黄疸的持续时间 > 3 个月
肝病的其他原因包括：
- 慢性病毒性肝炎（乙型或丙型肝炎）的证据
- 胆道梗阻
- 肝细胞癌
- 当前恶性肿瘤的证据（非黑色素性皮肤癌除外）
- 先前进入研究，或在筛选后 6 周内使用泼尼松龙或任何全身性类固醇（相当于全身性泼尼松龙剂量 > 20mg）。
- AST >500 U/L 或 ALT >300 U/L（与酒精性肝炎不相容）
- 血清肌酐 >220 μmol/L (2.5 mg / dL) 或需要肾脏支持的患者（见下文）
- 依赖正性肌力支持（肾上腺素或去甲肾上腺素）的患者。 允许使用特利加压素
- 本次入院时静脉曲张出血
- 未经治疗的败血症（见下文）
- 已知对 Canakinumab 过敏或有禁忌症的患者
- 脑出血、广泛性视网膜出血、急性心肌梗塞（最近6周内）或严重心律失常（不包括心房颤动）患者
- 孕妇或哺乳期妇女
- 在参与研究后 3 个月内接受过其他 IL-1 抑制剂和生物制剂或任何其他免疫抑制剂治疗的患者。
- 在筛选或随机分组时已知感染 HIV
- 结核病 (TB)（活动性或潜伏性）感染史或证据
- 除 AAH 外的活动性持续性炎症性疾病可能会混淆对 canakinumab 治疗益处的评估
- 潜在的代谢、血液、肾脏、肺、神经、内分泌、心脏、感染或胃肠道疾病，包括中性粒细胞减少症 (ANC <1.5) 和白细胞减少症，研究者认为这会损害受试者的免疫力和/或使受试者处于不可接受的状态参与免疫调节治疗的风险。
- 重大医疗问题或疾病，包括但不限于以下：未控制的高血压（≥160/95 mmHg）、充血性心力衰竭[纽约心脏协会 III 级或 IV 级状态]、未控制的糖尿病
- 基线前 3 个月内接种活疫苗
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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ACTIVE_COMPARATOR：Canakinumab 150mg/ml 注射液
150mg/ml注射液
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Canakinumab 150mg/ml 注射液
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PLACEBO_COMPARATOR：葡萄糖
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100 毫升 5% 葡萄糖
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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与基线相比，治疗 28 天后肝活检酒精性肝炎的组织学改善。
大体时间：基线和 28 天
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组织学改善定义为小叶炎症减少（无论细胞类型如何）。
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基线和 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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从基线到第 28 天，酒精性肝炎个别成分在肝脏组织学上的改善。
大体时间：基线和 28 天
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改进将记录为二元的是/否结果。
结果将被分析为每个治疗组中每个单独成分（多形核细胞浸润、膨胀的肝细胞和脂肪变性）都有改善的患者百分比。
分析将基于三对百分比，这将代表每个组成部分都有改善的患者比例。
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基线和 28 天
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从基线到第 28 天，酒精性肝炎组织学评分 (AHHS) 成分的变化
大体时间：基线和 28 天
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结合四种组织学特征来创建 AHHS 评分：纤维化分期 (0-3)、胆红素淤积 (0-2)、多形核浸润 (0-2) 和巨线粒体 (0-2)，共计 9 分（轻度 0 -3；中级 4-5；重度 6-9）。
将在积极治疗组和安慰剂治疗组之间比较 AHHS 评分。
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基线和 28 天
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从基线到第 28 天的非酒精性脂肪肝疾病活动评分 (NAS) 的组成部分的变化
大体时间：基线和 28 天
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NAS 评分结合了脂肪变性等级、小叶炎症和肝细胞损伤（气球样变）。
评分：0-2 不是脂肪性肝炎； 3-4 不确定； ≥5，脂肪性肝炎。
将在积极治疗组和安慰剂治疗组之间比较 NAS 评分。
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基线和 28 天
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基线和第 28 天之间肝静脉压力梯度 (HVPG) 的变化
大体时间：基线和 28 天
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基线和 28 天
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血清 CK18-M30/M65 从基线到第 7、14、21、28、42 和 90 天的变化
大体时间：基线和 7、14、21、28、42、90 天
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基线和 7、14、21、28、42、90 天
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血清胆红素从基线到第 7、14、28、21、42 和 90 天的变化
大体时间：基线和 7、14、21、28、42、90 天
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基线和 7、14、21、28、42、90 天
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从基线到第 7、14、21、28、42 和 90 天的 MELD（终末期肝病模型）评分变化
大体时间：基线和 7、14、21、28、42、90 天
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MELD 评分基于以下公式：MELD 评分 = 10 * ((0.957 * ln(肌酐)) + (0.378 * ln(胆红素)) + (1.12 * ln(INR))) + 6.43
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基线和 7、14、21、28、42、90 天
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格拉斯哥酒精性肝炎评分 (GAHS) 从基线到第 7、14、21、28、42 和 90 天的变化
大体时间：90天
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根据实验室结果和年龄预测酒精性肝炎患者的死亡率。
GAHS 评分是根据 Forrest 等人，2007 年计算得出的，其中根据年龄、WCC、尿素、PT 比率或 INR 和胆红素分配 1-3 分。
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90天
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Maddrey 判别函数 (mDF) 分数从基线到第 7、14、21、28、42 和 90 天的变化
大体时间：基线和 7、14、21、28、42、90 天
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mDF 使用以下公式计算：mDF = 4.6 x (凝血酶原时间 (PTPATIENT - PTCONTROL) + 血清胆红素 (μmol/l) / 17.1（PTCONTROL 定义为每个位点的平均值；该平均值可以根据每周或每月），其中较高的分数与较差的预后相关。
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基线和 7、14、21、28、42、90 天
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第 7 天里尔得分
大体时间：7天
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里尔评分计算为 Exp(-R)/[1+exp(-R)]，其中 R = [3.19 - (0.101*年龄)] + (1.47* 基线白蛋白 g/dL) + [0.28215* （基线时的胆红素 - 第 8 天时的胆红素，单位为 mg/dL）] - [0.206 *（如果基线时肌酐>=1.3 mg/dL）] - [0.11115*胆红素基线，单位为 mg/dL] -（0.0096 * 凝血酶原时间基线秒数）。 里尔模型预测 6 个月内的死亡率。 分数 >0.45 预测 6 个月的生存率为 25%。 分数 <0.45 预测 6 个月的生存率为 85%。 |
7天
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基线时患有 SIRS 的患者在第 7、14、21、28、42 和 90 天时全身炎症反应综合征 (SIRS) 的消退
大体时间：基线和 7、14、21、28、42、90 天
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美国胸科医师学会/重症医学会共识会议的建议；其中 SIRS 表示存在以下 2 个或更多标准：
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基线和 7、14、21、28、42、90 天
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基线时无 SIRS 的患者在第 7、14、21、28、42 和 90 天的 SIRS 发生率
大体时间：基线和 7、14、21、28、42、90 天
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美国胸科医师学会/重症医学会共识会议的建议；其中 SIRS 表示存在以下 2 个或更多标准：
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基线和 7、14、21、28、42、90 天
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第 90 天的死亡率
大体时间：90天
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90天
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90 天内感染和败血症的发生率
大体时间：90天
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90天
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超过 90 天的急性肾损伤发生率
大体时间：90天
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90天
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90 天内静脉曲张出血、腹水或脑病的发生率
大体时间：90天
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90天
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Canakinumab 的安全性和耐受性
大体时间：90天
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Canakinumab 的安全性和耐受性将通过测量一些与治疗相关的不良事件的参与者来评估。
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90天
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肝功能和炎症的血清和血浆生物标志物，包括可能表明对 IL-1b 抑制反应程度的细胞因子谱。
大体时间：90天
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目的是监测与炎性体激活相关的细胞因子的基线水平及其在活性 IMP 治疗后的变化。 拟议的方法和细胞因子如下： MSD 7-plex 试剂盒将用于检测以下细胞因子：IL-18、IL-1β*、IL-1ra、IL-6、IL-8、IFNγ** 和 TNF-α ELLA 1-plex 将用于检测以下细胞因子：IL-18Bpa |
90天
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CRP 随时间的变化
大体时间：90天
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90天
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住院时间
大体时间：90天
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90天
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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其他研究编号
- 17SM4152
计划个人参与者数据 (IPD)
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