Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

IL-1 signalhæmning ved alkoholisk hepatitis (ISAIAH)

17. februar 2025 opdateret af: Imperial College London

IL-1 signalhæmning ved alkoholisk hepatitis (ISAIAH)

Alkoholisk hepatitis (AH) er en florid præsentation af alkoholisk leversygdom karakteriseret ved leversvigt i forbindelse med nyligt og stort alkoholforbrug. Tilstanden indebærer en høj dødsrisiko; patienter med svær AH har en dødelighed på 30 % 90 dage efter præsentationen.

I øjeblikket er der ingen effektiv behandling for svær alkoholisk hepatitis. Baseret på vores nuværende forståelse af sygdomspatogenesen er IL-1 (interleukin) en nøglemediator for leverbetændelse, der er ansvarlig for metaboliske forstyrrelser, aktivering af fibrogenese stellatceller og følgelig portal hypertension.

Canakinumab er en autoriseret monoklonal antistofhæmmer af IL-1 og kan som følge heraf vende de negative virkninger af cytokinet hos patienter med denne lidelse. Derfor er hovedformålet med ISAIAH-forsøget at udforske de potentielle fordele ved IL-1β-antistoffet, Canakinumab (injektionsvæske, opløsning), i behandlingen af ​​alkoholisk hepatitis.

ISAIAH er et multicenter, dobbeltblindt, randomiseret (1:1), placebokontrolleret forsøg. Forsøget vil følge patienter op i 90 dage og vil blive udført i centre i hele Storbritannien. Seksogtyve patienter vil blive rekrutteret til hver del af forsøget: i alt 52 patienter.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Hovedformålet med ISAIAH-studiet er at udforske de potentielle fordele ved IL-1β-antistoffet, Canakinumab (injektionsvæske, opløsning), i behandlingen af ​​alkoholisk hepatitis.

ISAIAH er et multicenter, dobbeltblindt, randomiseret (1:1), placebokontrolleret forsøg. Forsøget vil følge patienter op i 90 dage og vil blive udført i centre i hele Storbritannien. Seksogtyve patienter vil blive rekrutteret til hver del af forsøget: i alt 52 patienter.

Forsøget vil blive udført på patienter med svær alkoholisk hepatitis (mDF* ≥ 32 og MELD ≤27) med behandling påbegyndt under en indeksindlæggelse på hospitalet med tilstanden.

Det primære endepunkt for forsøget er histologisk forbedring af alkoholisk hepatitis på leverbiopsi efter 28 dages behandling sammenlignet med baseline. Histologisk forbedring er defineret som en reduktion af lobulær inflammation (uanset celletype).

Patienter, der opfylder berettigelseskriterierne, vil blive randomiseret og behandlet. En enkelt dosis på 3 mg/kg Canakinumab eller identisk placebo vil blive administreret intravenøst ​​ved baseline (dag 1). Canakinumab vil blive fremstillet ved fortynding i 100 ml 5 % dextrose af et ikke-blindet forskningspersonale på hvert sted.

Patienter med AST >2 x ULN på dag 28 vil modtage en anden dosis på 3 mg/kg undersøgelseslægemiddel administreret i.v. på dag 28. Patienter, der fik placebo på baseline, vil modtage placebo. Patienter, der fik canakinumab ved baseline, vil modtage canakinumab.

Samlet opfølgningstid for hver patient er 90 dage.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

55

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Det Forenede Kongerige
      • Bristol, Det Forenede Kongerige
        • University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
      • Glasgow, Det Forenede Kongerige
        • Queen Elizabeth University Hospital
      • Glasgow, Det Forenede Kongerige, G4 0SF
        • Glasgow Royal Infirmary, Greater Glasgow & Clyde
      • Leeds, Det Forenede Kongerige
        • Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
      • Liverpool, Det Forenede Kongerige
        • Aintree University Hospital
      • Liverpool, Det Forenede Kongerige
        • Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust
      • London, Det Forenede Kongerige
        • Royal Free London NHS Foundation Trust
      • London, Det Forenede Kongerige
        • King's College Hospital NHS Foundation Trust
      • London, Det Forenede Kongerige, W2 1NY
        • Imperial College Healthcare NHS Foundation Trust
      • London, Det Forenede Kongerige
        • Chelsea and Westminster Hospital NHS Foundation Trust
      • London, Det Forenede Kongerige
        • St George's University Hospitals NHS Foundation Trust
      • Newcastle Upon Tyne, Det Forenede Kongerige
        • The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
      • Nottingham, Det Forenede Kongerige
        • Nottingham University Hospitals NHS Trust
      • Oxford, Det Forenede Kongerige, OX3 9DU
        • John Radcliffe Hospital, Oxford University NHS Foundation Trust
      • Plymouth, Det Forenede Kongerige
        • Plymouth Hospitals Nhs Trust
      • Southampton, Det Forenede Kongerige
        • University Hospital Southampton NHS Foundation Trust

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Mandlige og kvindelige patienter i alderen 18 år eller ældre ved screening

  • Klinisk diagnose af alkoholisk hepatitis ved screening:

    • Serumbilirubin > 80μmol/L
    • Anamnese med overskydende alkohol (> 80 g/dag mand, > 60 g/dag kvinde) til inden for 6 uger før screeningsbesøg
    • Mindre end 4 uger siden indlæggelse på hospitalet ved baseline besøg
  • mDF* ≥ 32 og MELD ≤ 27 ved baseline besøg
  • Informeret samtykke
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge en effektiv præventionsmetode (som specificeret i pkt. 9.6).

Ekskluderingskriterier:

  • Alkoholabstinens på >6 uger før randomisering/baselinebesøg
  • Varighed af klinisk tilsyneladende gulsot > 3 måneder før baseline besøg

  • Andre årsager til leversygdom, herunder:

    • Tegn på kronisk viral hepatitis (hepatitis B eller C)
    • Biliær obstruktion
    • Hepatocellulært karcinom
  • Bevis på nuværende malignitet (undtagen ikke-melanotisk hudkræft)
  • Tidligere deltagelse i undersøgelsen eller brug af enten prednisolon eller andre systemiske steroider (svarende til en dosis systemisk prednisolon >20 mg) inden for 6 uger efter screening.
  • AST >500 U/L eller ALT >300 U/L (ikke kompatibel med alkoholisk hepatitis)
  • Patienter med serumkreatinin >220 μmol/L (2,5 mg/dL) eller som har behov for nyrestøtte (se nedenfor)
  • Patienter afhængige af inotropisk støtte (adrenalin eller noradrenalin). Terlipressin er tilladt
  • Varicealblødning ved denne indlæggelse
  • Ubehandlet sepsis (se nedenfor)
  • Patienter med kendt overfølsomhed eller kontraindikationer over for Canakinumab
  • Patienter med cerebral blødning, omfattende nethindeblødning, akut myokardieinfarkt (inden for de sidste 6 uger) eller alvorlige hjertearytmier (ikke inklusive atrieflimren)
  • Gravide eller ammende kvinder
  • Patienter behandlet med andre IL-1-hæmmere og biologiske lægemidler eller andre immunsuppressiva inden for 3 måneder efter deltagelse i undersøgelsen.
  • Kendt infektion med HIV ved screening eller randomisering
  • Anamnese eller tegn på tuberkulose (TB) (aktiv eller latent) infektion
  • Aktive igangværende inflammatoriske sygdomme andre end AAH, der kan forvirre evalueringen af ​​fordelene ved canakinumab-behandling
  • Underliggende metaboliske, hæmatologiske, nyre-, pulmonale, neurologiske, endokrine, hjerte-, infektiøse eller gastrointestinale tilstande, herunder neutropeni (ANC <1,5) og leukopeni, som efter investigatorens mening kompromitterer immunforsvaret og/eller placerer forsøgspersonen uacceptabelt. risiko for deltagelse i en immunmodulerende terapi.
  • Væsentlige medicinske problemer eller sygdomme, herunder men ikke begrænset til følgende: ukontrolleret hypertension (≥160/95 mmHg), kongestiv hjertesvigt [New York Heart Association-status for klasse III eller IV], ukontrolleret diabetes
  • Vaccination med en levende vaccine inden for 3 måneder før baseline

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Firedobbelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Canakinumab 150 mg/ml opløsning til injektion
150 mg/ml opløsning til injektion
Medicin: Canakinumab 150 mg/ml injektionsvæske, opløsning
Canakinumab 150 mg/ml injektionsvæske, opløsning
Placebo komparator: Dextrose
Medicin: Placebo
100 ml 5% dextrose

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal patienter, der præsenterer histologisk forbedring af alkoholisk hepatitis på leverbiopsi efter 28 dages behandling sammenlignet med baseline.
Tidsramme: Baseline og 28 dage
Histologisk forbedring defineres som en reduktion i lobulær betændelse (uanset celletype).
Baseline og 28 dage

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Forskel i proportioner af deltagere med forbedring af polymorfonuklear celleinfiltrat fra baseline til dag 28.
Tidsramme: Baseline og 28 dage
Forbedring registreres som et binært ja/intet resultat. Resultatet vil blive analyseret som andelen af ​​patienter inden for hver behandlingsgruppe med forbedring af hver enkelt komponent (polymorphonuklear celleinfiltrat, ballonerede hepatocytter og steatosis).
Baseline og 28 dage
Antal patienter, der præsenterer ændringer i graden af ​​fibrose (AHHS) fra baseline til dag 28
Tidsramme: Baseline og 28 dage
Hvor tilstedeværelsen af ​​brodannelse af fibrose eller cirrhose på dag 28 er resultatet. Firth -logistisk regressionsmodel blev anvendt. En aflytningsperiode og behandlingsindikator er de eneste prediktorvariabler.
Baseline og 28 dage
Antal deltagere, der præsenterer ændringer i steatosis kvalitet (NAS) fra baseline til dag 28
Tidsramme: 28 dage
Antal patienter, hvor den histologiske grad af leverstatose forbedrede sig mellem baseline og dag 28. Steatosis vurderes ved hjælp af en ordinær skala (1,2,3,4). Der er fire kategorier af steatosis -kvalitet: (1) <5%, (2) 5% til 33%, (3)> 33% til 66%, og (4)> 66% ordinal logistisk regression blev anvendt til statistisk analyse
28 dage
Antal deltagere, der præsenterer ændringer i hepatisk venøs trykgradient (HVPG) mellem baseline og dag 28
Tidsramme: 28 dage
Dette resultatmål blev inkluderet i protokollen som et sekundært mål. Imidlertid blev der ikke genereret nogen data, da HVPG er vanskelige at opnå, og resultatmålet blev derfor opgivet
28 dage
Antal deltagere, der præsenterer ændringer i serum CK18-M30/M65 fra baseline til dag 7, 14, 21, 28, 42 og 90
Tidsramme: Baseline og 7, 14, 21, 28, 42, 90 dage
Prøver var ikke tilgængelige. Det blev rapporteret som en SAP -afvigelse i den endelige statistiske rapport.
Baseline og 7, 14, 21, 28, 42, 90 dage
Ændring i serum bilirubinkoncentration fra baseline til dag 28
Tidsramme: 28 dage
28 dage
Ændring i MELD (Model for slutstadiets leversygdom) score ved baseline til dag 28
Tidsramme: Dag 0 til dag 28
MELD -score er baseret på følgende formel: MELD -score = (9.57 * ln (creatinine)) + (3,78 * ln (bilirubin)) + (11,2 * ln (INR)) + 6,43. Højere score er et værre resultat. Minimumsværdien er omkring 9 og maksimal værdi er omkring 40.
Dag 0 til dag 28
Ændring i Glasgow Alkoholiker Hepatitis Score (GAHS) fra dag 28
Tidsramme: Dag 0 til dag 28

Forudsiger dødelighed hos patienter med alkoholisk hepatitis ved laboratorieresultater og alder. GAHS -score beregnes efter Forrest et al., 2007, hvor en score på 5 til 12 tildeles baseret på alder, WCC, urinstof, PT -forhold eller INR og bilirubin. Højere score betyder et værre resultat og en score større end eller lig med 9 er forbundet med en dårlig prognose.

Resultatmål er scoringen på dag 28 - score på dag 0
Dag 0 til dag 28
Ændring i Maddreys diskriminerende funktion (MDF) score fra baseline til dag 28
Tidsramme: 28 dage
MDF beregnes ved hjælp af følgende formel: MDF = 4,6 x (Prothrombin -tid - Kontroltid) + Serum bilirubin (μmol / L) / 17. En højere score er forbundet med dårligere prognose. En værdi mere end 32 indebærer et dårligt resultat.
28 dage
Lille score på dag 7
Tidsramme: 7 dage

Lille score beregnes som EXP (-r)/[1 + exp (-r)] hvor r = [3,19 - (0,101* alder i år)] + (1,47* albumin ved baseline i g/dl) + [0,28215* (Bilirubin ved baseline - bilirubin på dag 8 i mg/dl)] - [0,206* (hvis oprettelse Baseline)] - [0.11115*Bilirubin -baseline i mg/dl] - (0.0096*Prothrombin -tid på få sekunder ved baseline).

Lille -modellen forudsiger dødeligheden inden for 6 måneder. Resultater> 0,45 forudsiger en 6-måneders overlevelse på 25%. Resultater <0,45 forudsiger en 6-måneders overlevelse på 85%.
7 dage
Antal patienter med opløsning af systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS) på dag 28 hos patienter med SIRS ved baseline
Tidsramme: 28 dage

Anbefalinger fra American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference; Hvor SIRS repræsenterer tilstedeværelsen af ​​2 eller flere kriterier ud af følgende:

  • Temperatur <36 ºC eller> 38 ºC
  • Hjerterytme> 90 slag/minut
  • Åndedrætsfrekvens> 20 åndedræt/minut eller venøs PCO2 <32 mmHg
  • Leukocyttælling> 12.000/mm3 eller <4.000/mm3 eller båndformularer> 10%
28 dage
Antal patienter med forekomst af systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS) på dag 28 hos patienter uden SIR'er ved baseline
Tidsramme: 28 dage

Anbefalinger fra American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference; Hvor SIRS repræsenterer tilstedeværelsen af ​​2 eller flere kriterier ud af følgende:

  • Temperatur <36 ºC eller> 38 ºC
  • Hjerterytme> 90 slag/minut
  • Åndedrætsfrekvens> 20 åndedræt/minut eller venøs PCO2 <32 mmHg
  • Leukocyttælling> 12.000/mm3 eller <4.000/mm3 eller båndformularer> 10%
28 dage
Antal dødsfald på dag 90
Tidsramme: 90 dage
Antal dødsfald pr. Arm og fareforhold.
90 dage
Antal patienter med infektion over 90 dage
Tidsramme: 90 dage
90 dage
Antal patienter med akut nyreskade over 90 dage
Tidsramme: 90 dage
90 dage
Antal patienter med variceal blødning over 90 dage
Tidsramme: 90 dage
90 dage
Antal deltagere med behandlingsrelaterede bivirkninger
Tidsramme: 90 dage
Sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Canakinumab vurderes gennem måling af et antal deltagere med behandlingsrelaterede bivirkninger.
90 dage
Serum- og plasmabiomarkører for leverfunktion og betændelse inklusive cytokinprofiler, som kan indikere graden af ​​respons på IL-1B-hæmning.
Tidsramme: 90 dage

Data var ikke tilgængelige på tidspunktet for den endelige analyse.

Målet er at overvåge baseline -niveauer af cytokiner knyttet til inflammasomaktivering og deres ændringer efter aktiv IMP -behandling. Den foreslåede metode og cytokiner er som følger:

MSD 7-plex-kit vil blive brugt til påvisning af følgende cytokiner: IL-18, IL-1β*, IL-1RA, IL-6, IL-8, IFNy ** og TNF-a

Ella 1-plex vil blive brugt til påvisning af følgende cytokiner: IL-18BPA
90 dage
CRP -niveauer på dag 28
Tidsramme: 28 dage
28 dage
Længde på hospitalets ophold
Tidsramme: 90 dage
90 dage
Forskel i proportioner af deltagere med forbedring af ballonede hepatocytter mellem behandlingsgrupper.
Tidsramme: Dag 28
Forbedring registreres som et binært ja/intet resultat. Resultatet vil blive analyseret som andelen af ​​patienter inden for hver behandlingsgruppe med 95% konfidensintervaller.
Dag 28
Forskel i forhold til forbedring af steatosis mellem behandlingsgrupper på dag 28
Tidsramme: Dag 28
Forbedring registreres som et binært ja/intet resultat. Resultatet vil blive analyseret som andelen af ​​patienter inden for hver behandlingsgruppe med 95% konfidensintervaller.
Dag 28
Antal patienter, der præsenterer ændringer i graden af ​​neutrofil infiltration (AHHS) fra baseline til dag 28
Tidsramme: Dag 28
Hvor ingen/mild polymorfonuklear infiltration på dag 28 er resultatet. En logistisk regressionsmodel blev anvendt. En aflytningsperiode, baseline -måling og behandlingsindikator er de eneste prediktorvariabler.
Dag 28
Antal patienter, der præsenterer ændringer i tilstedeværelsen af ​​megamitochondria (AHHS) fra baseline til dag 28
Tidsramme: Dag 28
Hvor ingen megamitochondria på dag 28 er resultatet. Firth -logistisk regressionsmodel blev anvendt. En aflytningsperiode, baseline -måling og behandlingsindikator er de eneste prediktorvariabler.
Dag 28
Antal patienter, der præsenterer ændringer i type bilirubinostase (AHHS) fra baseline til dag 28
Tidsramme: Dag 28
Hvor der er 3 resultater: (1) NO eller hepatocellulær kun, (2) duktulær eller kanalikulær, (3) kanalikulær eller duktulær plus hepatocellulær. En ordinal logistisk regressionsmodel blev anvendt. En aflytningsperiode, baseline -måling og behandlingsindikator er de eneste prediktorvariabler.
Dag 28
Antal patienter, der præsenterer ændringer i lobulær betændelse (NAS) fra baseline til dag 28
Tidsramme: Dag 28
Der er fire kategorier: (1) ingen foci, (2) <2 foci pr. 200x felt, (3) 2 til 4 foci pr. 200x felt og (4)> 4 foci pr. 200x felt. Ordinal logistisk regression blev anvendt.
Dag 28
Antal patienter, der præsenterer ændringer i hepatocytballonering (NAS) fra baseline til dag 28
Tidsramme: Dag 28
Der er tre kategorier: (1) ingen, (2) få ballonceller og (3) mange celler/fremtrædende ballonering. Ordinal logistisk regression blev anvendt.
Dag 28
Antal patienter med sepsis over 90 dage
Tidsramme: 90 dage
90 dage
Antal patienter med ascites over 90 dage
Tidsramme: 90 dage
90 dage
Antal patienter med encephalopati over 90 dage
Tidsramme: 90 dage
90 dage

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Imperial College London

Samarbejdspartnere

Novartis Pharmaceuticals

Efterforskere

  • Studieleder: Mark Thursz, Imperial College London

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

12. februar 2019

Primær færdiggørelse (Faktiske)

31. marts 2023

Studieafslutning (Faktiske)

31. marts 2023

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

10. december 2018

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

11. december 2018

Først opslået (Faktiske)

13. december 2018

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

25. marts 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

17. februar 2025

Sidst verificeret

1. februar 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 17SM4152
  • 231612 (Anden identifikator: IRAS)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner