Inhibición de la señal de IL-1 en la hepatitis alcohólica (ISAIAH)
Inhibición de la señal de IL-1 en la hepatitis alcohólica (ISAIAH)
La hepatitis alcohólica (HA) es una presentación florida de la hepatopatía alcohólica caracterizada por insuficiencia hepática en el contexto de un consumo reciente y elevado de alcohol. La condición conlleva un alto riesgo de fatalidad; los pacientes con HA grave tienen una tasa de mortalidad del 30% a los 90 días después de la presentación.
Actualmente no existe un tratamiento eficaz para la hepatitis alcohólica grave. Según nuestra comprensión actual de la patogénesis de la enfermedad, la IL-1 (interleucina) es un mediador clave de la inflamación hepática responsable de los trastornos metabólicos, la activación de las células estrelladas de la fibrogénesis y, en consecuencia, la hipertensión portal.
Canakinumab es un inhibidor de anticuerpos monoclonales autorizado de IL-1 y, en consecuencia, puede revertir los efectos adversos de la citoquina en pacientes con este trastorno. Por lo tanto, el objetivo principal del ensayo ISAIAH es explorar los beneficios potenciales del anticuerpo IL-1β, Canakinumab (solución inyectable), en el tratamiento de la hepatitis alcohólica.
ISAIAH es un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado (1:1), controlado con placebo. El ensayo seguirá a los pacientes durante 90 días y se llevará a cabo en centros de todo el Reino Unido. Veintiséis pacientes serán reclutados para cada brazo del ensayo: un total de 52 pacientes.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El objetivo principal del ensayo ISAIAH es explorar los beneficios potenciales del anticuerpo IL-1β, Canakinumab (solución inyectable), en el tratamiento de la hepatitis alcohólica.
ISAIAH es un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado (1:1), controlado con placebo. El ensayo seguirá a los pacientes durante 90 días y se llevará a cabo en centros de todo el Reino Unido. Veintiséis pacientes serán reclutados para cada brazo del ensayo: un total de 52 pacientes.
El ensayo se llevará a cabo en pacientes con hepatitis alcohólica grave (mDF* ≥ 32 y MELD ≤27) con tratamiento iniciado durante un ingreso hospitalario índice con la afección.
El criterio principal de valoración del ensayo es la mejoría histológica de la hepatitis alcohólica en la biopsia hepática después de 28 días de tratamiento en comparación con la línea de base. La mejoría histológica se define como una reducción de la inflamación lobulillar (independientemente del tipo de célula).
Los pacientes que cumplan con los criterios de elegibilidad serán aleatorizados y tratados. Se administrará una dosis única de 3 mg/kg de Canakinumab o un placebo idéntico por vía intravenosa al inicio (Día 1). Canakinumab se preparará mediante dilución en 100 ml de dextrosa al 5 % por personal de investigación no cegado en cada centro.
Los pacientes con AST >2 x LSN el día 28 recibirán una segunda dosis de 3 mg/kg del fármaco del estudio administrado i.v. el día 28. Los pacientes que recibieron placebo al inicio del estudio recibirán placebo. Los pacientes que recibieron canakinumab al inicio recibirán canakinumab.
El tiempo total de seguimiento para cada paciente es de 90 días.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Bristol, Reino Unido
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
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Glasgow, Reino Unido
- Queen Elizabeth University Hospital
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Glasgow, Reino Unido, G4 0SF
- Glasgow Royal Infirmary, Greater Glasgow & Clyde
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Leeds, Reino Unido
- Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
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Liverpool, Reino Unido
- Aintree University Hospital
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Liverpool, Reino Unido
- Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust
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London, Reino Unido
- Royal Free London NHS Foundation Trust
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London, Reino Unido
- King's College Hospital NHS Foundation Trust
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London, Reino Unido, W2 1NY
- Imperial College Healthcare NHS Foundation Trust
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London, Reino Unido
- Chelsea and Westminster Hospital NHS Foundation Trust
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London, Reino Unido
- St George's University Hospitals NHS Foundation Trust
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Newcastle Upon Tyne, Reino Unido
- The Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
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Nottingham, Reino Unido
- Nottingham University Hospitals NHS Trust
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Oxford, Reino Unido, OX3 9DU
- John Radcliffe Hospital, Oxford University NHS Foundation Trust
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Plymouth, Reino Unido
- Plymouth Hospitals NHS Trust
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Southampton, Reino Unido
- University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes masculinos y femeninos de 18 años o más en la selección
Diagnóstico clínico de hepatitis alcohólica en el cribado:
- Bilirrubina sérica > 80 μmol/L
- Antecedentes de exceso de alcohol (> 80 g/día en hombres, > 60 g/día en mujeres) dentro de las 6 semanas anteriores a la visita de selección
- Menos de 4 semanas desde el ingreso al hospital en la visita inicial
- mDF* ≥ 32 y MELD ≤ 27 en la visita inicial
- Consentimiento informado
- Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (como se especifica en la sección 9.6).
Criterio de exclusión:
- Abstinencia de alcohol de >6 semanas antes de la aleatorización/visita inicial
- Duración de la ictericia clínicamente aparente > 3 meses antes de la visita inicial
Otras causas de enfermedad hepática que incluyen:
- Evidencia de hepatitis viral crónica (Hepatitis B o C)
- Obstrucción biliar
- Carcinoma hepatocelular
- Evidencia de malignidad actual (excepto cáncer de piel no melanótico)
- Ingreso previo al estudio, o uso de prednisolona o cualquier esteroide sistémico (equivalente a una dosis de prednisolona sistémica> 20 mg) dentro de las 6 semanas posteriores a la selección.
- AST >500 U/L o ALT >300 U/L (no compatible con hepatitis alcohólica)
- Pacientes con una creatinina sérica >220 μmol/L (2,5 mg/dL) o que requieren soporte renal (ver más abajo)
- Pacientes dependientes de soporte inotrópico (adrenalina o noradrenalina). Se permite la terlipresina
- Hemorragia varicosa en este ingreso
- Sepsis no tratada (ver más abajo)
- Pacientes con hipersensibilidad conocida o contraindicaciones a Canakinumab
- Pacientes con hemorragia cerebral, hemorragia retiniana extensa, infarto agudo de miocardio (en las últimas 6 semanas) o arritmias cardíacas graves (sin incluir la fibrilación auricular)
- Mujeres embarazadas o lactantes
- Pacientes tratados con otros inhibidores de IL-1 y productos biológicos o cualquier otro inmunosupresor dentro de los 3 meses posteriores a la participación en el estudio.
- Infección conocida por el VIH en la selección o la aleatorización
- Antecedentes o evidencia de infección por tuberculosis (TB) (activa o latente)
- Enfermedades inflamatorias activas en curso distintas de la AAH que podrían confundir la evaluación del beneficio de la terapia con canakinumab
- Afecciones metabólicas, hematológicas, renales, pulmonares, neurológicas, endocrinas, cardíacas, infecciosas o gastrointestinales subyacentes, incluidas la neutropenia (RAN <1,5) y la leucopenia, que en opinión del investigador comprometen el sistema inmunitario del sujeto y/o colocan al sujeto en una situación inaceptable. riesgo de participar en una terapia inmunomoduladora.
- Problemas médicos o enfermedades importantes, incluidos, entre otros, los siguientes: hipertensión no controlada (≥160/95 mmHg), insuficiencia cardíaca congestiva [estado de clase III o IV de la New York Heart Association], diabetes no controlada
- Vacunación con una vacuna viva dentro de los 3 meses antes de la línea de base
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: CANAKINUMAB 150 mg/ml de solución para inyección
Solución de 150 mg/ml para inyección
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Canakinumab 150 mg/ml solución inyectable
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Comparador de placebos: Dextrosa
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100ml 5% Dextrosa
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes que presentan una mejora histológica de la hepatitis alcohólica en la biopsia hepática después de 28 días de tratamiento en comparación con el inicio.
Periodo de tiempo: Línea de base y 28 días
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La mejora histológica se define como una reducción en la inflamación lobular (independientemente del tipo de célula).
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Línea de base y 28 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Diferencia en las proporciones de los participantes con mejora del infiltrado de células polimorfonucleares desde el inicio hasta el día 28.
Periodo de tiempo: Línea de base y 28 días
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La mejora se registrará como un resultado binario sí/no.
El resultado se analizará como la proporción de pacientes, dentro de cada grupo de tratamiento, con una mejora en cada componente individual (infiltrado de células polimorfonucleares, hepatocitos globos y esteatosis).
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Línea de base y 28 días
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Número de pacientes que presentan cambios en el grado de fibrosis (AHHS) desde el inicio hasta el día 28
Periodo de tiempo: Línea de base y 28 días
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Donde la presencia de fibrosis puente o cirrosis en el día 28 es el resultado.
Se utilizó el modelo de regresión logística de Firth.
Un término de intercepción y un indicador de tratamiento son las únicas variables predictoras.
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Línea de base y 28 días
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Número de participantes que presentan cambios en el grado de esteatosis (NAS) desde el inicio hasta el día 28
Periodo de tiempo: 28 días
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El número de pacientes en los que el grado histológico de la esteatosis hepática mejoró entre el inicio y el día 28.
La esteatosis se evalúa utilizando una escala ordinal (1,2,3,4).
Hay cuatro categorías de grado de esteatosis: (1) <5%, (2) 5% a 33%, (3)> 33% a 66% y (4)> 66% de regresión logística ordinal se utilizó para el análisis estadístico
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28 días
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Número de participantes que presentan cambios en el gradiente de presión venosa hepática (HVPG) entre la línea de base y el día 28
Periodo de tiempo: 28 días
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Esta medida de resultado se incluyó en el protocolo como un objetivo secundario.
Sin embargo, no se generaron datos como HVPG es difícil de obtener y, por lo tanto, la medida de resultado se abandonó
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28 días
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Número de participantes que presentan cambios en el suero CK18-M30/m65 desde el inicio hasta el día 7, 14, 21, 28, 42 y 90
Periodo de tiempo: Línea de base y 7, 14, 21, 28, 42, 90 días
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Las muestras no estaban disponibles.
Se informó como una desviación de SAP en el informe estadístico final.
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Línea de base y 7, 14, 21, 28, 42, 90 días
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Cambio en la concentración sérica de bilirrubina desde el inicio hasta el día 28
Periodo de tiempo: 28 días
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28 días
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Cambio en la puntuación MELD (modelo para la enfermedad hepática en etapa terminal) desde el inicio hasta el día 28
Periodo de tiempo: Día 0 a día 28
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La puntuación MELD se basa en la siguiente fórmula: puntaje MELD = (9.57
* ln (creatinine)) + (3.78 * ln (bilirubin)) + (11.2 * ln (inr)) + 6.43.
La puntuación más alta es un peor resultado.
El valor mínimo es de alrededor de 9 y el valor máximo es de alrededor de 40.
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Día 0 a día 28
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Cambio en la puntuación de hepatitis alcohólica de Glasgow (GAHS) desde el día 28
Periodo de tiempo: Día 0 a día 28
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Predice la mortalidad en pacientes con hepatitis alcohólica por resultados de laboratorio y edad. La puntuación GAHS se calcula después de Forrest et al., 2007, donde se asigna una puntuación de 5 a 12 en función de la edad, el WCC, la orea, la relación PT o INR y la bilirrubina. Una puntuación más alta significa un peor resultado y una puntuación mayor o igual a 9 se asocia con un mal pronóstico. La medida de resultado es el puntaje en el día 28 - puntaje en el día 0 |
Día 0 a día 28
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Cambio en la puntuación de la función discriminante (MDF) de Maddrey desde el inicio hasta el día 28
Periodo de tiempo: 28 días
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MDF se calcula utilizando la siguiente fórmula: MDF = 4.6 x (tiempo de protrombina - tiempo de control) + bilirrubina sérica (μmol / L) / 17.
Una puntuación más alta se asocia con un pronóstico más pobre.
Un valor de más de 32 implica un mal resultado.
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28 días
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Puntuación de Lille en el día 7
Periodo de tiempo: 7 días
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El puntaje de Lille se calcula como exp (-r)/[1 + exp (-r)] donde r = [3.19 - (0.101* edad en años)] + (1.47* albúmina al inicio en g/dl) + [0.28215* (bilirubina al inicio - bilirubina en el día 8 en mg/dl)] - [0.206* (si la creatina> = 1.3 en línea) [0.11115*línea de base de bilirrubina en mg/dl] - (0.0096*tiempo de protrombina en segundos al inicio). El modelo de Lille predice las tasas de mortalidad dentro de los 6 meses. Los puntajes> 0.45 predicen una supervivencia de 6 meses del 25%. Los puntajes <0.45 predicen una supervivencia de 6 meses del 85%. |
7 días
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Número de pacientes con resolución del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) en el día 28 en pacientes con SIRS al inicio
Periodo de tiempo: 28 días
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Recomendaciones del Colegio Americano de Médicos de Cofre/Sociedad de Conferencia de Consenso de Medicina de Cuidados Críticos; Donde SIRS representa la presencia de 2 o más criterios de la siguiente manera:
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28 días
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Número de pacientes con incidencia de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) en el día 28 en pacientes sin SIRS al inicio
Periodo de tiempo: 28 días
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Recomendaciones del Colegio Americano de Médicos de Cofre/Sociedad de Conferencia de Consenso de Medicina de Cuidados Críticos; Donde SIRS representa la presencia de 2 o más criterios de la siguiente manera:
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28 días
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Número de muertes en el día 90
Periodo de tiempo: 90 días
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Número de muertes por brazo y relación de riesgo.
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90 días
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Número de pacientes con infección durante 90 días
Periodo de tiempo: 90 días
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90 días
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Número de pacientes con lesión renal aguda durante 90 días
Periodo de tiempo: 90 días
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90 días
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Número de pacientes con hemorragia varicida durante 90 días
Periodo de tiempo: 90 días
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90 días
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Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento
Periodo de tiempo: 90 días
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La seguridad y la tolerabilidad de Canakinumab se evaluarán mediante la medición de varios participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento.
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90 días
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Los biomarcadores séricos y plasmáticos de la función hepática y la inflamación, incluidos los perfiles de citocinas que pueden indicar el grado de respuesta a la inhibición de IL-1B.
Periodo de tiempo: 90 días
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Los datos no estaban disponibles en el momento del análisis final. El objetivo es monitorear los niveles basales de citocinas vinculadas a la activación del inflamasoma y sus cambios después del tratamiento de IMP activo. El método y las citocinas propuestas son los siguientes: El kit MSD 7-Plex se utilizará para la detección de las siguientes citocinas: IL-18, IL-1β*, IL-1RA, IL-6, IL-8, IFNγ ** y TNF-α Ella 1-Plex se utilizará para la detección de las siguientes citocinas: IL-18BPA |
90 días
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Niveles de PCR en el día 28
Periodo de tiempo: 28 días
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28 días
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Duración de la estadía en el hospital
Periodo de tiempo: 90 días
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90 días
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Diferencia en las proporciones de los participantes con mejora de los hepatocitos globos entre los grupos de tratamiento.
Periodo de tiempo: Día 28
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La mejora se registrará como un resultado binario sí/no.
El resultado se analizará como la proporción de pacientes, dentro de cada grupo de tratamiento, con intervalos de confianza del 95%.
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Día 28
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Diferencia en las proporciones de la mejora de la esteatosis entre los grupos de tratamiento en el día 28
Periodo de tiempo: Día 28
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La mejora se registrará como un resultado binario sí/no.
El resultado se analizará como la proporción de pacientes, dentro de cada grupo de tratamiento, con intervalos de confianza del 95%.
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Día 28
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Número de pacientes que presentan cambios en el grado de infiltración de neutrófilos (AHHS) desde el inicio hasta el día 28
Periodo de tiempo: Día 28
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Donde la infiltración polimorfonuclear no/leve en el día 28 es el resultado.
Se utilizó un modelo de regresión logística.
Un término de intercepción, medición basal e indicador de tratamiento son las únicas variables predictoras.
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Día 28
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Número de pacientes que presentan cambios en la presencia de megamitocondrias (AHHS) desde el inicio hasta el día 28
Periodo de tiempo: Día 28
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Donde ninguna megamitocondria en el día 28 es el resultado.
Se utilizó el modelo de regresión logística de Firth.
Un término de intercepción, medición basal e indicador de tratamiento son las únicas variables predictoras.
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Día 28
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Número de pacientes que presentan cambios en el tipo de bilirrubinostasis (AHHS) desde el inicio hasta el día 28
Periodo de tiempo: Día 28
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Donde hay 3 resultados: (1) No o solo hepatocelular, (2) ductular o canalicular, (3) canalicular o ductular más hepatocelular.
Se utilizó un modelo de regresión logística ordinal.
Un término de intercepción, medición basal e indicador de tratamiento son las únicas variables predictoras.
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Día 28
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Número de pacientes que presentan cambios en la inflamación lobular (NAS) desde el inicio hasta el día 28
Periodo de tiempo: Día 28
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Hay cuatro categorías: (1) sin focos, (2) <2 focos por campo de 200x, (3) 2 a 4 focos por campo de 200x, y (4)> 4 focos por campo de 200x.
Se utilizó la regresión logística ordinal.
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Día 28
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Número de pacientes que presentan cambios en el globo de hepatocitos (NAS) desde el inicio hasta el día 28
Periodo de tiempo: Día 28
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Hay tres categorías: (1) ninguna, (2) pocas celdas de globo y (3) muchas celdas/globo prominente.
Se utilizó la regresión logística ordinal.
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Día 28
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Número de pacientes con sepsis durante 90 días
Periodo de tiempo: 90 días
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90 días
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Número de pacientes con ascitis durante 90 días
Periodo de tiempo: 90 días
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90 días
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Número de pacientes con encefalopatía durante 90 días
Periodo de tiempo: 90 días
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90 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Mark Thursz, Imperial College London
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones
- Infecciones por virus de ARN
- Enfermedades virales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades del HIGADO
- Hepatitis, Viral, Humana
- Infecciones por enterovirus
- Infecciones por Picornaviridae
- Trastornos relacionados con sustancias
- Trastornos inducidos químicamente
- Trastornos relacionados con el alcohol
- Enfermedades Hepáticas Alcohólicas
- Trastornos inducidos por el alcohol
- Hepatitis A
- Hepatitis
- Hepatitis Alcohólica
- Factores inmunológicos
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Anticuerpos Monoclonales
Otros números de identificación del estudio
- 17SM4152
- 231612 (Otro identificador: IRAS)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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