Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

IL-1-signaalremming bij alcoholische hepatitis (ISAIAH)

9 februari 2023 bijgewerkt door: Imperial College London

IL-1-signaalremming bij alcoholische hepatitis (ISAIAH)

Alcoholische hepatitis (AH) is een bloemrijke presentatie van alcoholische leverziekte die wordt gekenmerkt door leverfalen in de context van recente en zware alcoholconsumptie. De aandoening brengt een hoog sterfterisico met zich mee; patiënten met ernstige AH ​​hebben een sterftecijfer van 30% 90 dagen na presentatie.

Momenteel is er geen effectieve behandeling voor ernstige alcoholische hepatitis. Op basis van ons huidige begrip van de ziektepathogenese is IL-1 (interleukine) een belangrijke bemiddelaar van leverontsteking die verantwoordelijk is voor metabole stoornissen, fibrogenese stellaatcelactivering en dientengevolge portale hypertensie.

Canakinumab is een goedgekeurde monoklonale antilichaamremmer van IL-1 en kan bijgevolg de nadelige effecten van het cytokine bij patiënten met deze aandoening ongedaan maken. Daarom is het belangrijkste doel van de ISAIAH-studie het onderzoeken van de mogelijke voordelen van het IL-1β-antilichaam, Canakinumab (oplossing voor injectie), bij de behandeling van alcoholische hepatitis.

ISAIAH is een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde (1:1), placebogecontroleerde studie. De proef zal patiënten gedurende 90 dagen volgen en zal worden uitgevoerd in centra in het Verenigd Koninkrijk. Zesentwintig patiënten zullen worden gerekruteerd voor elke tak van de studie: in totaal 52 patiënten.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Het hoofddoel van de ISAIAH-studie is het onderzoeken van de mogelijke voordelen van het IL-1β-antilichaam, Canakinumab (oplossing voor injectie), bij de behandeling van alcoholische hepatitis.

ISAIAH is een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde (1:1), placebogecontroleerde studie. De proef zal patiënten gedurende 90 dagen volgen en zal worden uitgevoerd in centra in het Verenigd Koninkrijk. Zesentwintig patiënten zullen worden gerekruteerd voor elke tak van de studie: in totaal 52 patiënten.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd bij patiënten met ernstige alcoholische hepatitis (mDF* ≥ 32 en MELD ≤27) bij wie de behandeling is gestart tijdens een ziekenhuisopname met de aandoening.

Het primaire eindpunt van de studie is histologische verbetering van alcoholische hepatitis op leverbiopsie na 28 dagen behandeling vergeleken met de uitgangswaarde. Histologische verbetering wordt gedefinieerd als een vermindering van lobulaire ontsteking (ongeacht het celtype).

Patiënten die aan de geschiktheidscriteria voldoen, worden gerandomiseerd en behandeld. Een enkele dosis van 3 mg/kg Canakinumab of identieke placebo zal intraveneus worden toegediend bij aanvang (dag 1). Canakinumab zal worden bereid door verdunning in 100 ml 5% dextrose door een niet-geblindeerd onderzoekspersoneel op elke locatie.

Patiënten met ASAT >2 x ULN op dag 28 krijgen een tweede dosis van 3 mg/kg onderzoeksgeneesmiddel i.v. op dag 28. Patiënten die bij aanvang een placebo kregen, krijgen een placebo. Patiënten die bij baseline canakinumab kregen, krijgen canakinumab.

De totale follow-up tijd voor elke patiënt is 90 dagen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

1300

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Verenigd Koninkrijk
      • Bristol, Verenigd Koninkrijk
        • Werving
        • University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
        • Contact:
          • Anne McCune
      • Glasgow, Verenigd Koninkrijk, G4 0SF
        • Werving
        • Glasgow Royal Infirmary, Greater Glasgow & Clyde
        • Contact:
          • Ewan Forrest
      • Glasgow, Verenigd Koninkrijk
        • Beëindigd
        • Queen Elizabeth University Hospital
      • Leeds, Verenigd Koninkrijk
        • Werving
        • Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
        • Contact:
          • Richard Parker
      • Liverpool, Verenigd Koninkrijk
        • Werving
        • Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust
        • Contact:
          • Paul Richardson
      • Liverpool, Verenigd Koninkrijk
        • Werving
        • Aintree University Hospital
        • Contact:
          • Cyril SIEBERHAGEN
      • London, Verenigd Koninkrijk
        • Werving
        • King's College Hospital NHS Foundation Trust
        • Contact:
          • Vishal Patel
      • London, Verenigd Koninkrijk
        • Werving
        • St George's University Hospitals NHS Foundation Trust
        • Contact:
          • Arjuna Singanayagam
      • London, Verenigd Koninkrijk
        • Werving
        • Royal Free London NHS Foundation Trust
        • Contact:
          • David Patch
      • London, Verenigd Koninkrijk
        • Werving
        • Chelsea And Westminster Hospital NHS Foundation Trust
        • Contact:
          • Gavin Whitehouse
      • London, Verenigd Koninkrijk, W2 1NY
        • Werving
        • Imperial College Healthcare NHS Foundation Trust
        • Contact:
          • Mark Thursz
          • Telefoonnummer: 020 3312 5359
      • Newcastle Upon Tyne, Verenigd Koninkrijk
        • Werving
        • The Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
      • Nottingham, Verenigd Koninkrijk
        • Werving
        • Nottingham University Hospitals NHS Trust
        • Contact:
          • Stephen Ryder
      • Oxford, Verenigd Koninkrijk, OX3 9DU
        • Werving
        • John Radcliffe Hospital, Oxford University NHS Foundation Trust
      • Plymouth, Verenigd Koninkrijk
        • Werving
        • Plymouth Hospitals Nhs Trust
        • Contact:
          • Ashwin Dhanda
      • Southampton, Verenigd Koninkrijk
        • Werving
        • University Hospital Southampton Nhs Foundation Trust
        • Contact:
          • Mark Wright

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Mannelijke en vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder bij screening

  • Klinische diagnose van alcoholische hepatitis bij screening:

    • Serumbilirubine > 80μmol/L
    • Voorgeschiedenis van overmatig alcoholgebruik (> 80 g/dag man, > 60 g/dag vrouw) tot binnen 6 weken voor het screeningsbezoek
    • Minder dan 4 weken na opname in het ziekenhuis tijdens het baselinebezoek
  • mDF* ≥ 32 en MELD ≤ 27 bij baselinebezoek
  • Geïnformeerde toestemming
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken (zoals gespecificeerd in rubriek 9.6).

Uitsluitingscriteria:

  • Alcoholonthouding van >6 weken voorafgaand aan randomisatie/basislijnbezoek
  • Duur van klinisch duidelijke geelzucht > 3 maanden vóór baselinebezoek

  • Andere oorzaken van leverziekte, waaronder:

    • Bewijs van chronische virale hepatitis (hepatitis B of C)
    • Biliaire obstructie
    • Hepatocellulair carcinoom
  • Bewijs van huidige maligniteit (behalve niet-melanotische huidkanker)
  • Eerdere deelname aan het onderzoek of gebruik van prednisolon of systemische steroïden (overeenkomend met een dosis systemisch prednisolon >20 mg) binnen 6 weken na screening.
  • AST >500 E/L of ALAT >300 E/L (niet compatibel met alcoholische hepatitis)
  • Patiënten met een serumcreatinine >220 μmol/L (2,5 mg/dL) of die nierondersteuning nodig hebben (zie hieronder)
  • Patiënten die afhankelijk zijn van inotrope ondersteuning (adrenaline of noradrenaline). Terlipressine is toegestaan
  • Varicesbloeding bij deze opname
  • Onbehandelde sepsis (zie hieronder)
  • Patiënten met bekende overgevoeligheid of contra-indicaties voor Canakinumab
  • Patiënten met hersenbloeding, uitgebreide netvliesbloeding, acuut myocardinfarct (in de laatste 6 weken) of ernstige hartritmestoornissen (exclusief atriumfibrilleren)
  • Zwangere of zogende vrouwen
  • Patiënten behandeld met andere IL-1-remmers en biologische geneesmiddelen of andere immunosuppressiva binnen 3 maanden na deelname aan de studie.
  • Bekende infectie met HIV bij screening of randomisatie
  • Geschiedenis of bewijs van tuberculose (tbc) (actieve of latente) infectie
  • Actieve aanhoudende ontstekingsziekten anders dan AAH die de evaluatie van het voordeel van behandeling met canakinumab kunnen verstoren
  • Onderliggende metabole, hematologische, renale, pulmonaire, neurologische, endocriene, cardiale, infectieuze of gastro-intestinale aandoeningen, waaronder neutropenie (ANC <1,5) en leukopenie, die naar de mening van de onderzoeker het immuunsysteem van de proefpersoon aantasten en/of de proefpersoon onaanvaardbaar maken risico voor deelname aan een immunomodulerende therapie.
  • Significante medische problemen of ziekten, inclusief maar niet beperkt tot het volgende: ongecontroleerde hypertensie (≥160/95 mmHg), congestief hartfalen [New York Heart Association-status van klasse III of IV], ongecontroleerde diabetes
  • Vaccinatie met een levend vaccin binnen 3 maanden voor baseline

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: GERANDOMISEERD
  • Interventioneel model: PARALLEL
  • Masker: VERVIERVOUDIGEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
ACTIVE_COMPARATOR: Canakinumab 150 mg/ml oplossing voor injectie
150 mg/ml oplossing voor injectie
Geneesmiddel: Canakinumab 150 mg/ml oplossing voor injectie
Canakinumab 150 mg/ml oplossing voor injectie
PLACEBO_COMPARATOR: Dextrose
Geneesmiddel: Placebo
100ml 5% Dextrose

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Histologische verbetering van alcoholische hepatitis op leverbiopsie na 28 dagen behandeling in vergelijking met baseline.
Tijdsspanne: Basislijn en 28 dagen
Histologische verbetering wordt gedefinieerd als een vermindering van lobulaire ontsteking (ongeacht het celtype).
Basislijn en 28 dagen

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verbetering van individuele componenten van alcoholische hepatitis op leverhistologie vanaf baseline tot dag 28.
Tijdsspanne: Basislijn en 28 dagen
Verbetering wordt geregistreerd als een binaire Ja/Nee-uitkomst. Het resultaat zal worden geanalyseerd als het percentage patiënten, binnen elke behandelingsgroep, met verbetering op elk afzonderlijk onderdeel (polymorfonucleair celinfiltraat, opgezwollen hepatocyten en steatose). De analyse zal gebaseerd zijn op drie paar percentages die het aantal patiënten met verbetering voor elk onderdeel vertegenwoordigen.
Basislijn en 28 dagen
Veranderingen in de componenten van de histologische score voor alcoholische hepatitis (AHHS) vanaf baseline tot dag 28
Tijdsspanne: Basislijn en 28 dagen
Vier histologische kenmerken worden gecombineerd om de AHHS-score te creëren: fibrosestadium (0-3), bilirubinostase (0-2), polymorfonucleaire infiltratie (0-2) en megamitochondria (0-2) voor een totaal van 9 punten (mild 0 -3; Gemiddeld 4-5; Ernstig 6-9). De AHHS-score zal worden vergeleken tussen actieve behandelings- en placebobehandelingsgroepen.
Basislijn en 28 dagen
Veranderingen in de componenten van de activiteitsscore voor niet-alcoholische leververvetting (NAS) vanaf baseline tot dag 28
Tijdsspanne: Basislijn en 28 dagen
De NAS-score combineert steatosis-graad, lobulaire ontsteking en levercelbeschadiging (ballonvorming). Scoren: 0-2 Geen steatohepatitis; 3-4 onbepaald; ≥5, Steatohepatitis. De NAS-score zal worden vergeleken tussen actieve behandelings- en placebobehandelingsgroepen.
Basislijn en 28 dagen
Veranderingen in hepatische veneuze drukgradiënt (HVPG) tussen baseline en dag 28
Tijdsspanne: Basislijn en 28 dagen
Basislijn en 28 dagen
Veranderingen in serum CK18-M30/M65 vanaf baseline tot dag 7, 14, 21, 28, 42 en 90
Tijdsspanne: Baseline en 7, 14, 21, 28, 42, 90 dagen
Baseline en 7, 14, 21, 28, 42, 90 dagen
Verandering in serumbilirubine vanaf baseline tot dag 7, 14, 28, 21, 42 en 90
Tijdsspanne: Baseline en 7, 14, 21, 28, 42, 90 dagen
Baseline en 7, 14, 21, 28, 42, 90 dagen
Verandering in MELD-score (Model For End-Stage Liver Disease) vanaf baseline tot dag 7, 14, 21, 28, 42 en 90
Tijdsspanne: Baseline en 7, 14, 21, 28, 42, 90 dagen
MELD-score is gebaseerd op de volgende formule: MELD-score = 10 * ((0,957 * ln(creatinine)) + (0,378 * ln(bilirubine)) + (1,12 * ln(INR))) + 6,43
Baseline en 7, 14, 21, 28, 42, 90 dagen
Verandering in Glasgow Alcoholische Hepatitis Score (GAHS) vanaf baseline tot dag 7, 14, 21, 28, 42 en 90
Tijdsspanne: 90 dagen
Voorspelt mortaliteit bij patiënten met alcoholische hepatitis op basis van laboratoriumresultaten en leeftijd. De GAHS-score wordt berekend naar Forrest et al., 2007, waar een score van 1-3 wordt toegekend op basis van leeftijd, WCC, ureum, PT-ratio of INR en bilirubine.
90 dagen
Verandering in Maddrey's Discriminant Function (mDF)-score vanaf baseline tot dag 7, 14, 21, 28, 42 en 90
Tijdsspanne: Baseline en 7, 14, 21, 28, 42, 90 dagen
mDF wordt berekend met behulp van de volgende formule: mDF = 4,6 x (protrombinetijd (PTPATIENT - PTCONTROL) + serumbilirubine (μmol/l) / 17,1 (PTCONTROL wordt gedefinieerd als de gemiddelde waarde op elke plaats; deze gemiddelde waarde kan worden bijgewerkt op een wekelijks of maandelijks), waarbij een hogere score gepaard gaat met een slechtere prognose.
Baseline en 7, 14, 21, 28, 42, 90 dagen
Lille scoort op dag 7
Tijdsspanne: 7 dagen

Lille-score wordt berekend als Exp(-R)/[1+exp(-R)] waarbij R = [3,19 - (0,101*leeftijd in jaren)] + (1,47*albumine bij baseline in g/dL) + [0,28215* (bilirubine bij baseline - bilirubine op dag 8 in mg/dl)] - [0,206 * (als creatinine>=1,3 mg/dl bij baseline)] - [0,11115*bilirubine baseline in mg/dl] - (0,0096*protrombinetijd in seconden bij baseline).

Het Lille-model voorspelt sterftecijfers binnen 6 maanden. Scores >0,45 voorspellen een 6-maandsoverleving van 25%. Scores <0,45 voorspellen een 6-maandsoverleving van 85%.
7 dagen
Oplossing van het systemische inflammatoire responssyndroom (SIRS) op dag 7, 14, 21, 28, 42 en 90 bij patiënten met SIRS bij baseline
Tijdsspanne: Baseline en 7, 14, 21, 28, 42, 90 dagen

Aanbevelingen van de consensusconferentie van het American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine; waarbij SIRS staat voor de aanwezigheid van 2 of meer criteria uit de volgende:

  • Temperatuur < 36 ºC of > 38 ºC
  • Hartslag > 90 slagen/minuut
  • Ademhalingsfrequentie > 20 ademhalingen/minuut of veneuze pCO2 <32 mmHg
  • Aantal leukocyten > 12.000/mm3 of < 4.000/mm3 of bandvormen > 10%
Baseline en 7, 14, 21, 28, 42, 90 dagen
Incidentie van SIRS op dag 7, 14, 21, 28, 42 en 90 bij patiënten zonder SIRS bij baseline
Tijdsspanne: Baseline en 7, 14, 21, 28, 42, 90 dagen

Aanbevelingen van de consensusconferentie van het American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine; waarbij SIRS staat voor de aanwezigheid van 2 of meer criteria uit de volgende:

  • Temperatuur < 36 ºC of > 38 ºC
  • Hartslag > 90 slagen/minuut
  • Ademhalingsfrequentie > 20 ademhalingen/minuut of veneuze pCO2 <32 mmHg
  • Aantal leukocyten > 12.000/mm3 of < 4.000/mm3 of bandvormen > 10%
Baseline en 7, 14, 21, 28, 42, 90 dagen
Sterftecijfer op dag 90
Tijdsspanne: 90 dagen
90 dagen
Incidentie van infectie en sepsis gedurende 90 dagen
Tijdsspanne: 90 dagen
90 dagen
Incidentie van acuut nierletsel gedurende 90 dagen
Tijdsspanne: 90 dagen
90 dagen
Incidentie van varicesbloeding, ascites of encefalopathie gedurende 90 dagen
Tijdsspanne: 90 dagen
90 dagen
Veiligheid en verdraagbaarheid van canakinumab
Tijdsspanne: 90 dagen
De veiligheid en verdraagbaarheid van canakinumab zullen worden beoordeeld door meting van een aantal deelnemers met aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen.
90 dagen
Serum- en plasmabiomarkers van leverfunctie en ontsteking, inclusief cytokineprofielen die de mate van respons op IL-1b-remming kunnen aangeven.
Tijdsspanne: 90 dagen

Het doel is om basislijnniveaus van cytokines gekoppeld aan ontstekingsactivatie en hun veranderingen na actieve IMP-behandeling te volgen. De voorgestelde methode en cytokines is als volgt:

MSD 7-plex kit zal worden gebruikt voor de detectie van de volgende cytokines: IL-18, IL-1β*, IL-1ra, IL-6, IL-8, IFNγ** en TNF-α

ELLA 1-plex zal gebruikt worden voor de detectie van de volgende cytokines: IL-18Bpa
90 dagen
Veranderingen in CRP in de loop van de tijd
Tijdsspanne: 90 dagen
90 dagen
Duur van het ziekenhuisverblijf
Tijdsspanne: 90 dagen
90 dagen

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Imperial College London

Medewerkers

Novartis Pharmaceuticals

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (WERKELIJK)

21 december 2018

Primaire voltooiing (VERWACHT)

31 mei 2024

Studie voltooiing (VERWACHT)

31 mei 2024

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

10 december 2018

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

11 december 2018

Eerst geplaatst (WERKELIJK)

13 december 2018

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (WERKELIJK)

10 februari 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

9 februari 2023

Laatst geverifieerd

1 februari 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 17SM4152

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Alcoholische hepatitis

Klinische onderzoeken op Canakinumab 150 mg/ml oplossing voor injectie

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Switzerland

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren