Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

IL-1-signaalremming bij alcoholische hepatitis (ISAIAH)

17 februari 2025 bijgewerkt door: Imperial College London

IL-1-signaalremming bij alcoholische hepatitis (ISAIAH)

Alcoholische hepatitis (AH) is een bloemrijke presentatie van alcoholische leverziekte die wordt gekenmerkt door leverfalen in de context van recente en zware alcoholconsumptie. De aandoening brengt een hoog sterfterisico met zich mee; patiënten met ernstige AH ​​hebben een sterftecijfer van 30% 90 dagen na presentatie.

Momenteel is er geen effectieve behandeling voor ernstige alcoholische hepatitis. Op basis van ons huidige begrip van de ziektepathogenese is IL-1 (interleukine) een belangrijke bemiddelaar van leverontsteking die verantwoordelijk is voor metabole stoornissen, fibrogenese stellaatcelactivering en dientengevolge portale hypertensie.

Canakinumab is een goedgekeurde monoklonale antilichaamremmer van IL-1 en kan bijgevolg de nadelige effecten van het cytokine bij patiënten met deze aandoening ongedaan maken. Daarom is het belangrijkste doel van de ISAIAH-studie het onderzoeken van de mogelijke voordelen van het IL-1β-antilichaam, Canakinumab (oplossing voor injectie), bij de behandeling van alcoholische hepatitis.

ISAIAH is een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde (1:1), placebogecontroleerde studie. De proef zal patiënten gedurende 90 dagen volgen en zal worden uitgevoerd in centra in het Verenigd Koninkrijk. Zesentwintig patiënten zullen worden gerekruteerd voor elke tak van de studie: in totaal 52 patiënten.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Het hoofddoel van de ISAIAH-studie is het onderzoeken van de mogelijke voordelen van het IL-1β-antilichaam, Canakinumab (oplossing voor injectie), bij de behandeling van alcoholische hepatitis.

ISAIAH is een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde (1:1), placebogecontroleerde studie. De proef zal patiënten gedurende 90 dagen volgen en zal worden uitgevoerd in centra in het Verenigd Koninkrijk. Zesentwintig patiënten zullen worden gerekruteerd voor elke tak van de studie: in totaal 52 patiënten.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd bij patiënten met ernstige alcoholische hepatitis (mDF* ≥ 32 en MELD ≤27) bij wie de behandeling is gestart tijdens een ziekenhuisopname met de aandoening.

Het primaire eindpunt van de studie is histologische verbetering van alcoholische hepatitis op leverbiopsie na 28 dagen behandeling vergeleken met de uitgangswaarde. Histologische verbetering wordt gedefinieerd als een vermindering van lobulaire ontsteking (ongeacht het celtype).

Patiënten die aan de geschiktheidscriteria voldoen, worden gerandomiseerd en behandeld. Een enkele dosis van 3 mg/kg Canakinumab of identieke placebo zal intraveneus worden toegediend bij aanvang (dag 1). Canakinumab zal worden bereid door verdunning in 100 ml 5% dextrose door een niet-geblindeerd onderzoekspersoneel op elke locatie.

Patiënten met ASAT >2 x ULN op dag 28 krijgen een tweede dosis van 3 mg/kg onderzoeksgeneesmiddel i.v. op dag 28. Patiënten die bij aanvang een placebo kregen, krijgen een placebo. Patiënten die bij baseline canakinumab kregen, krijgen canakinumab.

De totale follow-up tijd voor elke patiënt is 90 dagen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

55

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigd Koninkrijk
      • Bristol, Verenigd Koninkrijk
        • University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
      • Glasgow, Verenigd Koninkrijk
        • Queen Elizabeth University Hospital
      • Glasgow, Verenigd Koninkrijk, G4 0SF
        • Glasgow Royal Infirmary, Greater Glasgow & Clyde
      • Leeds, Verenigd Koninkrijk
        • Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
      • Liverpool, Verenigd Koninkrijk
        • Aintree University Hospital
      • Liverpool, Verenigd Koninkrijk
        • Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust
      • London, Verenigd Koninkrijk
        • Royal Free London NHS Foundation Trust
      • London, Verenigd Koninkrijk
        • King's College Hospital NHS Foundation Trust
      • London, Verenigd Koninkrijk, W2 1NY
        • Imperial College Healthcare NHS Foundation Trust
      • London, Verenigd Koninkrijk
        • Chelsea and Westminster Hospital NHS Foundation Trust
      • London, Verenigd Koninkrijk
        • St George's University Hospitals NHS Foundation Trust
      • Newcastle Upon Tyne, Verenigd Koninkrijk
        • The Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
      • Nottingham, Verenigd Koninkrijk
        • Nottingham University Hospitals NHS Trust
      • Oxford, Verenigd Koninkrijk, OX3 9DU
        • John Radcliffe Hospital, Oxford University NHS Foundation Trust
      • Plymouth, Verenigd Koninkrijk
        • Plymouth Hospitals NHS Trust
      • Southampton, Verenigd Koninkrijk
        • University Hospital Southampton NHS Foundation Trust

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Mannelijke en vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder bij screening

  • Klinische diagnose van alcoholische hepatitis bij screening:

    • Serumbilirubine > 80μmol/L
    • Voorgeschiedenis van overmatig alcoholgebruik (> 80 g/dag man, > 60 g/dag vrouw) tot binnen 6 weken voor het screeningsbezoek
    • Minder dan 4 weken na opname in het ziekenhuis tijdens het baselinebezoek
  • mDF* ≥ 32 en MELD ≤ 27 bij baselinebezoek
  • Geïnformeerde toestemming
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken (zoals gespecificeerd in rubriek 9.6).

Uitsluitingscriteria:

  • Alcoholonthouding van >6 weken voorafgaand aan randomisatie/basislijnbezoek
  • Duur van klinisch duidelijke geelzucht > 3 maanden vóór baselinebezoek

  • Andere oorzaken van leverziekte, waaronder:

    • Bewijs van chronische virale hepatitis (hepatitis B of C)
    • Biliaire obstructie
    • Hepatocellulair carcinoom
  • Bewijs van huidige maligniteit (behalve niet-melanotische huidkanker)
  • Eerdere deelname aan het onderzoek of gebruik van prednisolon of systemische steroïden (overeenkomend met een dosis systemisch prednisolon >20 mg) binnen 6 weken na screening.
  • AST >500 E/L of ALAT >300 E/L (niet compatibel met alcoholische hepatitis)
  • Patiënten met een serumcreatinine >220 μmol/L (2,5 mg/dL) of die nierondersteuning nodig hebben (zie hieronder)
  • Patiënten die afhankelijk zijn van inotrope ondersteuning (adrenaline of noradrenaline). Terlipressine is toegestaan
  • Varicesbloeding bij deze opname
  • Onbehandelde sepsis (zie hieronder)
  • Patiënten met bekende overgevoeligheid of contra-indicaties voor Canakinumab
  • Patiënten met hersenbloeding, uitgebreide netvliesbloeding, acuut myocardinfarct (in de laatste 6 weken) of ernstige hartritmestoornissen (exclusief atriumfibrilleren)
  • Zwangere of zogende vrouwen
  • Patiënten behandeld met andere IL-1-remmers en biologische geneesmiddelen of andere immunosuppressiva binnen 3 maanden na deelname aan de studie.
  • Bekende infectie met HIV bij screening of randomisatie
  • Geschiedenis of bewijs van tuberculose (tbc) (actieve of latente) infectie
  • Actieve aanhoudende ontstekingsziekten anders dan AAH die de evaluatie van het voordeel van behandeling met canakinumab kunnen verstoren
  • Onderliggende metabole, hematologische, renale, pulmonaire, neurologische, endocriene, cardiale, infectieuze of gastro-intestinale aandoeningen, waaronder neutropenie (ANC <1,5) en leukopenie, die naar de mening van de onderzoeker het immuunsysteem van de proefpersoon aantasten en/of de proefpersoon onaanvaardbaar maken risico voor deelname aan een immunomodulerende therapie.
  • Significante medische problemen of ziekten, inclusief maar niet beperkt tot het volgende: ongecontroleerde hypertensie (≥160/95 mmHg), congestief hartfalen [New York Heart Association-status van klasse III of IV], ongecontroleerde diabetes
  • Vaccinatie met een levend vaccin binnen 3 maanden voor baseline

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verviervoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: Canakinumab 150 mg/ml -oplossing voor injectie
150 mg/ml oplossing voor injectie
Geneesmiddel: Canakinumab 150 mg/ml oplossing voor injectie
Canakinumab 150 mg/ml oplossing voor injectie
Placebo-vergelijker: Dextrose
Geneesmiddel: Placebo
100ml 5% Dextrose

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal patiënten dat histologische verbetering van alcoholische hepatitis presenteert bij leverbiopsie na 28 dagen van de behandeling in vergelijking met de uitgangswaarde.
Tijdsspanne: Basislijn en 28 dagen
Histologische verbetering wordt gedefinieerd als een vermindering van lobulaire ontsteking (ongeacht het celtype).
Basislijn en 28 dagen

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verschil in verhoudingen van deelnemers met verbetering van polymorfonucleaire celinfiltraat van basislijn tot dag 28.
Tijdsspanne: Basislijn en 28 dagen
Verbetering zal worden vastgelegd als een binair ja/nee -resultaat. De uitkomst zal worden geanalyseerd als het aandeel patiënten, binnen elke behandelingsgroep, met verbetering op elke individuele component (polymorfonucleaire celinfiltraat, ballon met hepatocyten en steatose).
Basislijn en 28 dagen
Aantal patiënten met veranderingen in mate van fibrose (AHHS) van baseline tot dag 28
Tijdsspanne: Basislijn en 28 dagen
Waar de aanwezigheid van het overbruggen van fibrose of cirrose op dag 28 de uitkomst is. Firth Logistic Regression -model werd gebruikt. Een onderscheppingsterm en behandelingsindicator zijn de enige voorspellende variabelen.
Basislijn en 28 dagen
Aantal deelnemers dat veranderingen in Steatosis Grade (NAS) presenteert van baseline tot dag 28
Tijdsspanne: 28 dagen
Aantal patiënten bij wie de histologische mate van leversteatose verbeterde tussen baseline en dag 28. Steatose wordt beoordeeld met behulp van een ordinale schaal (1,2,3,4). Er zijn vier categorieën steatose -grade: (1) <5%, (2) 5% tot 33%, (3)> 33% tot 66%, en (4)> 66% ordinale logistieke regressie werd gebruikt voor statistische analyse
28 dagen
Aantal deelnemers dat veranderingen presenteert in hepatische veneuze drukgradiënt (HVPG) tussen basislijn en dag 28
Tijdsspanne: 28 dagen
Deze uitkomstmaat werd opgenomen in het protocol als een secundair doelstelling. Er werden echter geen gegevens gegenereerd omdat HVPG moeilijk te verkrijgen is en de uitkomstmaat daarom werd verlaten
28 dagen
Aantal deelnemers dat wijzigingen presenteert in serum CK18-M30/M65 van baseline tot dag 7, 14, 21, 28, 42 en 90
Tijdsspanne: Basislijn en 7, 14, 21, 28, 42, 90 dagen
Monsters waren niet beschikbaar. Het werd gemeld als een SAP -afwijking in het laatste statistische rapport.
Basislijn en 7, 14, 21, 28, 42, 90 dagen
Verandering in serumbilirubineconcentratie van basislijn tot dag 28
Tijdsspanne: 28 dagen
28 dagen
Verandering in meld (model voor eindstadium leverziekte) score op van baseline tot dag 28
Tijdsspanne: Dag 0 tot dag 28
MELD -score is gebaseerd op de volgende formule: meld score = (9.57 * ln (creatinine)) + (3.78 * ln (bilirubine)) + (11.2 * ln (INR)) + 6.43. Hogere score is een slechter resultaat. Minimale waarde is ongeveer 9 en de maximale waarde is ongeveer 40.
Dag 0 tot dag 28
Verandering in Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (GAHS) vanaf dag 28
Tijdsspanne: Dag 0 tot dag 28

Voorspelt mortaliteit bij patiënten met alcoholische hepatitis door laboratoriumresultaten en leeftijd. GAHS -score wordt berekend na Forrest et al., 2007, waar een score van 5 tot 12 wordt toegewezen op basis van leeftijd, WCC, ureum, PT -verhouding of INR en bilirubine. Hogere score betekent een slechtere uitkomst en een score groter dan of gelijk aan 9 wordt geassocieerd met een slechte prognose.

Uitkomstmaat is de score op dag 28 - score op dag 0
Dag 0 tot dag 28
Verandering in Maddrey's Discriminant -functie (MDF) score van baseline tot dag 28
Tijdsspanne: 28 dagen
MDF wordt berekend met behulp van de volgende formule: MDF = 4,6 x (protrombine -tijd - controletijd) + serum bilirubine (μmol / L) / 17. Een hogere score wordt geassocieerd met een slechtere prognose. Een waarde van meer dan 32 impliceert een slechte uitkomst.
28 dagen
Lille score op dag 7
Tijdsspanne: 7 dagen

Lille score is calculated as Exp(-R)/[1+exp(-R)] where R = [3.19 - (0.101*age in years)] + (1.47*albumin at baseline in g/dL) + [0.28215* (bilirubin at baseline - bilirubin at Day 8 in mg/dL)] - [0.206 * (if creatinine>=1.3 mg/dL at baseline)] - [0.11115*Bilirubine -basislijn in mg/dl] - (0,0096*protrombine -tijd in seconden bij aanvang).

Het Lille -model voorspelt de sterftecijfers binnen 6 maanden. Scores> 0,45 voorspellen een overleving van 6 maanden van 25%. Scores <0,45 voorspellen een overleving van 6 maanden van 85%.
7 dagen
Aantal patiënten met een oplossing van systemisch inflammatoire response syndroom (SIRS) op dag 28 bij patiënten met SIRS bij aanvang
Tijdsspanne: 28 dagen

Aanbevelingen van het American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference; waarbij Sirs de aanwezigheid van 2 of meer criteria vertegenwoordigt uit het volgende:

  • Temperatuur <36 ºC of> 38 ºC
  • Hartslag> 90 slagen/minuut
  • Ademhalingssnelheid> 20 ademhalingen/minuut of veneuze PCO2 <32 mmHg
  • Leukocytentelling> 12.000/mm3 of <4.000/mm3 of bandvormen> 10%
28 dagen
Aantal patiënten met incidentie van systemisch inflammatoire response syndroom (SIRS) op dag 28 bij patiënten zonder SIRS bij aanvang
Tijdsspanne: 28 dagen

Aanbevelingen van het American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference; waarbij Sirs de aanwezigheid van 2 of meer criteria vertegenwoordigt uit het volgende:

  • Temperatuur <36 ºC of> 38 ºC
  • Hartslag> 90 slagen/minuut
  • Ademhalingssnelheid> 20 ademhalingen/minuut of veneuze PCO2 <32 mmHg
  • Leukocytentelling> 12.000/mm3 of <4.000/mm3 of bandvormen> 10%
28 dagen
Aantal sterfgevallen op dag 90
Tijdsspanne: 90 dagen
Aantal sterfgevallen per arm- en gevarenverhouding.
90 dagen
Aantal patiënten met infectie gedurende 90 dagen
Tijdsspanne: 90 dagen
90 dagen
Aantal patiënten met acuut nierletsel gedurende 90 dagen
Tijdsspanne: 90 dagen
90 dagen
Aantal patiënten met variceale bloeding gedurende 90 dagen
Tijdsspanne: 90 dagen
90 dagen
Aantal deelnemers met behandelingsgerelateerde bijwerkingen
Tijdsspanne: 90 dagen
De veiligheid en verdraagbaarheid van canakinumab zal worden beoordeeld door het meten van een aantal deelnemers met behandelingsgerelateerde bijwerkingen.
90 dagen
Serum- en plasma-biomarkers van leverfunctie en ontsteking, waaronder cytokineprofielen die kunnen wijzen op de mate van respons op IL-1B-remming.
Tijdsspanne: 90 dagen

Gegevens waren niet beschikbaar op het moment van definitieve analyse.

Het doel is om de basisniveaus van cytokines te controleren die zijn gekoppeld aan inflammasome -activering en hun veranderingen na actieve IMP -behandeling. De voorgestelde methode en cytokines zijn als volgt:

MSD 7-Plex-kit wordt gebruikt voor de detectie van de volgende cytokines: IL-18, IL-1β*, IL-1RA, IL-6, IL-8, IFNy ** en TNF-α

Ella 1-Plex zal worden gebruikt voor de detectie van de volgende cytokines: IL-18BPA
90 dagen
CRP -niveaus op dag 28
Tijdsspanne: 28 dagen
28 dagen
Duur van het ziekenhuisverblijf
Tijdsspanne: 90 dagen
90 dagen
Verschil in verhoudingen van deelnemers met een verbetering van ballon met hepatocyten tussen behandelingsgroepen.
Tijdsspanne: Dag 28
Verbetering zal worden vastgelegd als een binair ja/nee -resultaat. De uitkomst zal worden geanalyseerd als het aandeel patiënten, binnen elke behandelingsgroep, met 95% betrouwbaarheidsintervallen.
Dag 28
Verschil in verhoudingen van verbetering van steatose tussen behandelingsgroepen op dag 28
Tijdsspanne: Dag 28
Verbetering zal worden vastgelegd als een binair ja/nee -resultaat. De uitkomst zal worden geanalyseerd als het aandeel patiënten, binnen elke behandelingsgroep, met 95% betrouwbaarheidsintervallen.
Dag 28
Aantal patiënten dat veranderingen in de graad van neutrofieleninfiltratie (AHHS) presenteert van basislijn tot dag 28
Tijdsspanne: Dag 28
Waar geen/milde polymorfonucleaire infiltratie op dag 28 de uitkomst is. Een logistiek regressiemodel werd gebruikt. Een onderscheppingstermijn, basismeting en behandelingsindicator zijn de enige voorspellende variabelen.
Dag 28
Aantal patiënten dat veranderingen presenteert in aanwezigheid van megamitochondriën (AHHS) van basislijn tot dag 28
Tijdsspanne: Dag 28
Waar geen megamitochondria op dag 28 de uitkomst is. Firth Logistic Regression -model werd gebruikt. Een onderscheppingstermijn, basismeting en behandelingsindicator zijn de enige voorspellende variabelen.
Dag 28
Aantal patiënten dat veranderingen in het type bilirubinostasis (AHHS) presenteert van basislijn tot dag 28
Tijdsspanne: Dag 28
Waar er 3 resultaten zijn: (1) alleen of hepatocellulair, (2) ductulair of canaliculair, (3) canaliculair of ductulair plus hepatocellulair. Een ordinaal logistisch regressiemodel werd gebruikt. Een onderscheppingstermijn, basismeting en behandelingsindicator zijn de enige voorspellende variabelen.
Dag 28
Aantal patiënten dat veranderingen in lobulaire ontstekingen (NAS) presenteert van basislijn tot dag 28
Tijdsspanne: Dag 28
Er zijn vier categorieën: (1) geen foci, (2) <2 foci per 200x veld, (3) 2 tot 4 foci per 200x veld, en (4)> 4 foci per 200x veld. Ordinale logistieke regressie werd gebruikt.
Dag 28
Aantal patiënten met veranderingen in hepatocytenballonvaren (NAS) van basislijn tot dag 28
Tijdsspanne: Dag 28
Er zijn drie categorieën: (1) Geen, (2) weinig balloncellen en (3) veel cellen/prominente ballonvaren. Ordinale logistieke regressie werd gebruikt.
Dag 28
Aantal patiënten met sepsis gedurende 90 dagen
Tijdsspanne: 90 dagen
90 dagen
Aantal patiënten met ascites gedurende 90 dagen
Tijdsspanne: 90 dagen
90 dagen
Aantal patiënten met encefalopathie gedurende 90 dagen
Tijdsspanne: 90 dagen
90 dagen

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Imperial College London

Medewerkers

Novartis Pharmaceuticals

Onderzoekers

  • Studie directeur: Mark Thursz, Imperial College London

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

12 februari 2019

Primaire voltooiing (Werkelijk)

31 maart 2023

Studie voltooiing (Werkelijk)

31 maart 2023

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

10 december 2018

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

11 december 2018

Eerst geplaatst (Werkelijk)

13 december 2018

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

25 maart 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

17 februari 2025

Laatst geverifieerd

1 februari 2025

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 17SM4152
  • 231612 (Andere identificatie: IRAS)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren