Inibição do Sinal de IL-1 na Hepatite Alcoólica (ISAIAH)
Inibição do Sinal de IL-1 na Hepatite Alcoólica (ISAIAH)
A hepatite alcoólica (HA) é uma apresentação florida da doença hepática alcoólica caracterizada por insuficiência hepática no contexto de consumo recente e pesado de álcool. A condição acarreta um alto risco de fatalidade; pacientes com HA grave têm uma taxa de mortalidade de 30% em 90 dias após a apresentação.
Atualmente não há tratamento eficaz para a hepatite alcoólica grave. Com base em nossa compreensão atual da patogênese da doença, a IL-1 (interleucina) é um mediador chave da inflamação hepática responsável por distúrbios metabólicos, ativação de células estreladas da fibrogênese e, conseqüentemente, hipertensão portal.
O canaquinumabe é um anticorpo monoclonal licenciado inibidor de IL-1 e pode, consequentemente, reverter os efeitos adversos da citocina em pacientes com esse distúrbio. Portanto, o principal objetivo do estudo ISAIAH é explorar os potenciais benefícios do anticorpo IL-1β, Canaquinumabe (solução injetável), no tratamento da hepatite alcoólica.
O ISAIAH é um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado (1:1), controlado por placebo. O estudo acompanhará os pacientes por 90 dias e será conduzido em centros de todo o Reino Unido. Vinte e seis pacientes serão recrutados para cada braço do estudo: total de 52 pacientes.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O principal objetivo do estudo ISAIAH é explorar os potenciais benefícios do anticorpo IL-1β, Canaquinumabe (solução injetável), no tratamento da hepatite alcoólica.
O ISAIAH é um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado (1:1), controlado por placebo. O estudo acompanhará os pacientes por 90 dias e será conduzido em centros de todo o Reino Unido. Vinte e seis pacientes serão recrutados para cada braço do estudo: total de 52 pacientes.
O estudo será conduzido em pacientes com hepatite alcoólica grave (mDF* ≥ 32 e MELD ≤27) com tratamento iniciado durante uma internação hospitalar inicial com a condição.
O endpoint primário do estudo é a melhora histológica da hepatite alcoólica na biópsia hepática após 28 dias de tratamento em comparação com a linha de base. A melhora histológica é definida como uma redução da inflamação lobular (independentemente do tipo de célula).
Os pacientes que atendem aos critérios de elegibilidade serão randomizados e tratados. Uma dose única de 3 mg/kg de Canaquinumabe ou placebo idêntico será administrada por via intravenosa na linha de base (Dia 1). O canaquinumabe será diluído em 100 ml de dextrose a 5% por uma equipe de pesquisa não cega em cada local.
Os pacientes com AST > 2 x LSN no dia 28 receberão uma segunda dose de 3 mg/kg do medicamento do estudo administrado i.v. no dia 28. Os pacientes que receberam placebo na linha de base receberão placebo. Os pacientes que receberam canaquinumabe no início do estudo receberão canaquinumabe.
O tempo total de acompanhamento de cada paciente é de 90 dias.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bristol, Reino Unido
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
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Glasgow, Reino Unido
- Queen Elizabeth University Hospital
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Glasgow, Reino Unido, G4 0SF
- Glasgow Royal Infirmary, Greater Glasgow & Clyde
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Leeds, Reino Unido
- Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
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Liverpool, Reino Unido
- Aintree University Hospital
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Liverpool, Reino Unido
- Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust
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London, Reino Unido
- Royal Free London NHS Foundation Trust
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London, Reino Unido
- King's College Hospital NHS Foundation Trust
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London, Reino Unido, W2 1NY
- Imperial College Healthcare NHS Foundation Trust
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London, Reino Unido
- Chelsea and Westminster Hospital NHS Foundation Trust
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London, Reino Unido
- St George's University Hospitals NHS Foundation Trust
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Newcastle Upon Tyne, Reino Unido
- The Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
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Nottingham, Reino Unido
- Nottingham University Hospitals NHS Trust
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Oxford, Reino Unido, OX3 9DU
- John Radcliffe Hospital, Oxford University NHS Foundation Trust
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Plymouth, Reino Unido
- Plymouth Hospitals NHS Trust
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Southampton, Reino Unido
- University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes do sexo masculino e feminino com 18 anos ou mais na triagem
Diagnóstico clínico de hepatite alcoólica na triagem:
- Bilirrubina sérica > 80μmol/L
- História de excesso de álcool (> 80g/dia para homens, > 60g/dia para mulheres) até 6 semanas antes da consulta de triagem
- Menos de 4 semanas desde a admissão no hospital na consulta inicial
- mDF* ≥ 32 e MELD ≤ 27 na consulta inicial
- Consentimento informado
- As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar um método de contraceção eficaz (conforme especificado na secção 9.6).
Critério de exclusão:
- Abstinência de álcool > 6 semanas antes da randomização/visita inicial
- Duração da icterícia clinicamente aparente > 3 meses antes da consulta inicial
Outras causas de doença hepática, incluindo:
- Evidência de hepatite viral crônica (Hepatite B ou C)
- obstrução biliar
- Carcinoma hepatocelular
- Evidência de malignidade atual (exceto câncer de pele não melanótico)
- Entrada anterior no estudo ou uso de prednisolona ou qualquer esteróide sistêmico (equivalente a uma dose de prednisolona sistêmica > 20 mg) dentro de 6 semanas após a triagem.
- AST >500 U/L ou ALT >300 U/L (não compatível com hepatite alcoólica)
- Pacientes com creatinina sérica >220 μmol/L (2,5 mg/dL) ou que necessitem de suporte renal (ver abaixo)
- Pacientes dependentes de suporte inotrópico (adrenalina ou noradrenalina). Terlipressina é permitida
- Hemorragia varicosa nesta internação
- Sepse não tratada (veja abaixo)
- Pacientes com hipersensibilidade conhecida ou contraindicações ao Canaquinumabe
- Pacientes com hemorragia cerebral, hemorragia retiniana extensa, infarto agudo do miocárdio (nas últimas 6 semanas) ou arritmias cardíacas graves (não incluindo fibrilação atrial)
- Mulheres grávidas ou lactantes
- Pacientes tratados com outros inibidores de IL-1 e produtos biológicos ou quaisquer outros imunossupressores dentro de 3 meses após a participação no estudo.
- Infecção conhecida por HIV na triagem ou randomização
- História ou evidência de infecção por tuberculose (TB) (ativa ou latente)
- Doenças inflamatórias em andamento ativas, exceto AAH, que podem confundir a avaliação do benefício da terapia com canaquinumabe
- Condições metabólicas, hematológicas, renais, pulmonares, neurológicas, endócrinas, cardíacas, infecciosas ou gastrointestinais subjacentes, incluindo neutropenia (ANC <1,5) e leucopenia, que na opinião do investigador imunocompromete o sujeito e/ou coloca o sujeito em condições inaceitáveis risco de participação em uma terapia imunomoduladora.
- Problemas ou doenças médicas significativas, incluindo, entre outras, as seguintes: hipertensão não controlada (≥160/95 mmHg), insuficiência cardíaca congestiva [status da New York Heart Association classe III ou IV], diabetes não controlada
- Vacinação com uma vacina viva dentro de 3 meses antes da linha de base
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: CANAKINUMAB 150mg/ml de solução para injeção
Solução de 150 mg/ml para injeção
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Canaquinumabe 150mg/ml solução injetável
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Comparador de Placebo: Dextrose
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100ml Dextrose 5%
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de pacientes que apresentam melhora histológica da hepatite alcoólica na biópsia hepática após 28 dias de tratamento em comparação com a linha de base.
Prazo: Linha de base e 28 dias
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A melhora histológica é definida como uma redução na inflamação lobular (independentemente do tipo de célula).
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Linha de base e 28 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Diferença nas proporções dos participantes com melhora do infiltrado de células polimorfonucleares da linha de base para o dia 28.
Prazo: Linha de base e 28 dias
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A melhoria será registrada como um resultado binário sim/não.
O resultado será analisado como a proporção de pacientes, dentro de cada grupo de tratamento, com melhora em cada componente individual (infiltrado de células polimorfonucleares, hepatócitos e esteatose balões).
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Linha de base e 28 dias
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Número de pacientes que apresentam alterações no grau de fibrose (AHHs) da linha de base para o dia 28
Prazo: Linha de base e 28 dias
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Onde a presença de fibrose ou cirrose em ponte no dia 28 é o resultado.
O modelo de regressão logística de Firth foi utilizado.
Um termo de interceptação e indicador de tratamento são as únicas variáveis preditivas.
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Linha de base e 28 dias
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Número de participantes que apresentam mudanças no grau de esteatose (NAS) de linha de base para o dia 28
Prazo: 28 dias
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Número de pacientes nos quais o grau histológico de esteatose hepática melhorou entre a linha de base e o dia 28.
A esteatose é avaliada usando uma escala ordinal (1,2,3,4).
Existem quatro categorias de grau de esteatose: (1) <5%, (2) 5% a 33%, (3)> 33% a 66% e (4)> 66% regressão logística ordinal foi usada para análise estatística
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28 dias
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Número de participantes que apresentam mudanças no gradiente de pressão venosa hepática (HVPG) entre a linha de base e o dia 28
Prazo: 28 dias
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Essa medida de resultado foi incluída no protocolo como um objetivo secundário.
No entanto, nenhum dados foi gerado, pois o HVPG é difícil de obter e a medida de resultado foi, portanto, abandonada
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28 dias
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Número de participantes que apresentam alterações no CK18-M30/M65 sérico de linha de base para o dia 7, 14, 21, 28, 42 e 90
Prazo: Linha de base e 7, 14, 21, 28, 42, 90 dias
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Amostras não estavam disponíveis.
Foi relatado como um desvio da SAP no relatório estatístico final.
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Linha de base e 7, 14, 21, 28, 42, 90 dias
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Mudança na concentração sérica de bilirrubina de linha de base para o dia 28
Prazo: 28 dias
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28 dias
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Mudança no MELD (Modelo para doença hepática do estágio terminal) pontuação de linha de base para o dia 28
Prazo: Dia 0 ao dia 28
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A pontuação MELD é baseada na seguinte fórmula: MELD SCORE = (9,57
* ln (creatinina)) + (3,78 * ln (bilirrubina)) + (11,2 * ln (inr)) + 6,43.
A pontuação mais alta é um resultado pior.
O valor mínimo é de cerca de 9 e o valor máximo é de cerca de 40.
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Dia 0 ao dia 28
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Mudança na pontuação da hepatite alcoólica de Glasgow (GAHS) a partir do dia 28
Prazo: Dia 0 ao dia 28
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Prevê mortalidade em pacientes com hepatite alcoólica por resultados laboratoriais e idade. A pontuação do GAHS é calculada após Forrest et al., 2007, onde uma pontuação de 5 a 12 é atribuída com base na idade, WCC, uréia, razão Pt ou INR e bilirrubina. A pontuação mais alta significa um resultado pior e uma pontuação maior ou igual a 9 está associada a um mau prognóstico. A medida de resultado é a pontuação no dia 28 - pontuação no dia 0 |
Dia 0 ao dia 28
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Mudança na pontuação da função discriminante de Maddrey (MDF) da linha de base para o dia 28
Prazo: 28 dias
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O MDF é calculado usando a seguinte fórmula: mdf = 4,6 x (tempo de controle protrombina - tempo de controle) + bilirrubina sérica (μmol / L) / 17.
Uma pontuação mais alta está associada a um pior prognóstico.
Um valor mais de 32 implica um resultado ruim.
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28 dias
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Lille pontuação no dia 7
Prazo: 7 dias
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A pontuação de Lille é calculada como exp (-r)/[1 + exp (-r)] onde r = [3,19 - (0,101* idade em anos)] + (1,47* albumina na linha de base em g/dl) + [0,28215* (bilirrubina na linha de base - bilirrubina no dia 8 em mg/dl)] - [0,11115*linha de base da bilirrubina em mg/dl] - (0,0096*tempo de protrombina em segundos na linha de base). O modelo Lille prevê taxas de mortalidade dentro de 6 meses. Pontuações> 0,45 preveem uma sobrevida de 6 meses de 25%. Pontuações <0,45 prevêem uma sobrevida em 6 meses de 85%. |
7 dias
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Número de pacientes com resolução da síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) no dia 28 em pacientes com SIRS na linha de base
Prazo: 28 dias
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Recomendações do American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference; Onde o SIRS representa a presença de 2 ou mais critérios do seguinte:
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28 dias
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Número de pacientes com incidência de síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) no dia 28 em pacientes sem SIRS na linha de base
Prazo: 28 dias
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Recomendações do American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference; Onde o SIRS representa a presença de 2 ou mais critérios do seguinte:
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28 dias
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Número de mortes no dia 90
Prazo: 90 dias
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Número de mortes por proporção de braço e risco.
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90 dias
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Número de pacientes com infecção por 90 dias
Prazo: 90 dias
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90 dias
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Número de pacientes com lesão renal aguda em 90 dias
Prazo: 90 dias
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90 dias
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Número de pacientes com hemorragia variceal em 90 dias
Prazo: 90 dias
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90 dias
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Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento
Prazo: 90 dias
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A segurança e a tolerabilidade do canakinumab serão avaliadas através da medição de vários participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento.
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90 dias
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Biomarcadores séricos e plasmáticos da função hepática e inflamação, incluindo perfis de citocinas que podem indicar o grau de resposta à inibição da IL-1B.
Prazo: 90 dias
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Os dados não estavam disponíveis no momento da análise final. O objetivo é monitorar os níveis basais de citocinas ligadas à ativação do inflamassoma e suas alterações após o tratamento com IMP ativo. O método proposto e as citocinas é o seguinte: O kit MSD 7-Plex será usado para a detecção das seguintes citocinas: IL-18, IL-1β*, IL-1RA, IL-6, IL-8, IFNγ ** e TNF-α Ella 1-Plex será usada para a detecção das seguintes citocinas: IL-18BPA |
90 dias
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Níveis de PCR no dia 28
Prazo: 28 dias
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28 dias
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Duração da estadia hospitalar
Prazo: 90 dias
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90 dias
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Diferença nas proporções dos participantes com melhora dos hepatócitos com aumento de carros entre os grupos de tratamento.
Prazo: Dia 28
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A melhoria será registrada como um resultado binário sim/não.
O resultado será analisado como a proporção de pacientes, dentro de cada grupo de tratamento, com intervalos de confiança de 95%.
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Dia 28
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Diferença nas proporções de melhoria da esteatose entre os grupos de tratamento no dia 28
Prazo: Dia 28
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A melhoria será registrada como um resultado binário sim/não.
O resultado será analisado como a proporção de pacientes, dentro de cada grupo de tratamento, com intervalos de confiança de 95%.
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Dia 28
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Número de pacientes que apresentam alterações no grau de infiltração de neutrófilos (AHHs) de linha de base para o dia 28
Prazo: Dia 28
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Onde a infiltração polimorfonuclear e leve no dia 28 é o resultado.
Foi utilizado um modelo de regressão logística.
Um termo de interceptação, medição de linha de base e indicador de tratamento são as únicas variáveis preditores.
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Dia 28
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Número de pacientes que apresentam alterações na presença de megamitocôndrias (AHHs) de linha de base para o dia 28
Prazo: Dia 28
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Onde nenhuma megamitocôndria no dia 28 é o resultado.
O modelo de regressão logística de Firth foi utilizado.
Um termo de interceptação, medição de linha de base e indicador de tratamento são as únicas variáveis preditores.
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Dia 28
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Número de pacientes que apresentam alterações no tipo de bilirrubinastase (AHHS) de linha de base para o dia 28
Prazo: Dia 28
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Onde existem 3 resultados: (1) NÃO ou apenas hepatocelular, (2) ductular ou canalicular, (3) canalicular ou ductular mais hepatocelular.
Foi utilizado um modelo de regressão logística ordinal.
Um termo de interceptação, medição de linha de base e indicador de tratamento são as únicas variáveis preditores.
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Dia 28
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Número de pacientes que apresentam alterações na inflamação lobular (NAS) de linha de base para o dia 28
Prazo: Dia 28
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Existem quatro categorias: (1) sem focos, (2) <2 focos por campo 200x, (3) 2 a 4 focos por campo 200x e (4)> 4 focos por campo 200x.
A regressão logística ordinal foi usada.
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Dia 28
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Número de pacientes que apresentam mudanças no balão de hepatócitos (NAS) de linha de base para o dia 28
Prazo: Dia 28
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Existem três categorias: (1) nenhuma, (2) poucas células de balão e (3) muitas células/balão proeminentes.
A regressão logística ordinal foi usada.
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Dia 28
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Número de pacientes com sepse acima de 90 dias
Prazo: 90 dias
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90 dias
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Número de pacientes com ascites acima de 90 dias
Prazo: 90 dias
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90 dias
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Número de pacientes com encefalopatia em 90 dias
Prazo: 90 dias
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90 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Mark Thursz, Imperial College London
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções
- Infecções por vírus de RNA
- Doenças Virais
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças do Fígado
- Hepatite, Viral, Humana
- Infecções por Enterovírus
- Infecções por Picornaviridae
- Transtornos Relacionados a Substâncias
- Distúrbios induzidos quimicamente
- Distúrbios Relacionados ao Álcool
- Doenças Hepáticas Alcoólicas
- Transtornos induzidos pelo álcool
- Hepatite A
- Hepatite
- Hepatite Alcoólica
- Fatores Imunológicos
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Anticorpos Monoclonais
Outros números de identificação do estudo
- 17SM4152
- 231612 (Outro identificador: IRAS)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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