Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

IL-1-signalhemming ved alkoholisk hepatitt (ISAIAH)

17. februar 2025 oppdatert av: Imperial College London

IL-1-signalhemming ved alkoholisk hepatitt (ISAIAH)

Alkoholisk hepatitt (AH) er en florid presentasjon av alkoholisk leversykdom preget av leversvikt i sammenheng med nylig og stort alkoholforbruk. Tilstanden medfører høy dødsrisiko; Pasienter med alvorlig AH har en dødelighet på 30 % 90 dager etter presentasjonen.

For tiden er det ingen effektiv behandling for alvorlig alkoholisk hepatitt. Basert på vår nåværende forståelse av sykdomspatogenesen er IL-1 (interleukin) en nøkkelmediator for leverbetennelse som er ansvarlig for metabolske forstyrrelser, aktivering av fibrogenese stellatceller og følgelig portalhypertensjon.

Canakinumab er en lisensiert monoklonal antistoffhemmer av IL-1 og kan følgelig reversere de negative effektene av cytokinet hos pasienter med denne lidelsen. Derfor er hovedmålet med ISAIAH-studien å utforske de potensielle fordelene med IL-1β-antistoffet, Canakinumab (oppløsning til injeksjon), i behandlingen av alkoholisk hepatitt.

ISAIAH er en multisenter, dobbeltblind, randomisert (1:1), placebokontrollert studie. Forsøket vil følge pasienter opp i 90 dager og vil bli gjennomført i sentre over hele Storbritannia. Tjueseks pasienter vil bli rekruttert til hver arm av studien: totalt 52 pasienter.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Hovedmålet med ISAIAH-studien er å utforske de potensielle fordelene med IL-1β-antistoffet, Canakinumab (oppløsning til injeksjon), i behandlingen av alkoholisk hepatitt.

ISAIAH er en multisenter, dobbeltblind, randomisert (1:1), placebokontrollert studie. Forsøket vil følge pasienter opp i 90 dager og vil bli gjennomført i sentre over hele Storbritannia. Tjueseks pasienter vil bli rekruttert til hver arm av studien: totalt 52 pasienter.

Forsøket vil bli utført på pasienter med alvorlig alkoholisk hepatitt (mDF* ≥ 32 og MELD ≤27) med behandling igangsatt under en indeksinnleggelse på sykehus med tilstanden.

Det primære endepunktet for studien er histologisk forbedring av alkoholisk hepatitt ved leverbiopsi etter 28 dagers behandling sammenlignet med baseline. Histologisk bedring er definert som en reduksjon i lobulær betennelse (uavhengig av celletype).

Pasienter som oppfyller kvalifikasjonskriteriene vil bli randomisert og behandlet. En enkeltdose på 3 mg/kg Canakinumab eller identisk placebo vil bli administrert intravenøst ​​ved baseline (dag 1). Canakinumab vil bli beredt ved fortynning i 100 ml 5 % dekstrose av et ublindet forskningspersonell på hvert sted.

Pasienter med AST >2 x ULN på dag 28 vil få en andre dose på 3 mg/kg studiemedisin administrert i.v. på dag 28. Pasienter som fikk placebo ved baseline vil få placebo. Pasienter som fikk canakinumab ved baseline vil få canakinumab.

Total oppfølgingstid for hver pasient er 90 dager.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

55

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Storbritannia
      • Bristol, Storbritannia
        • University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
      • Glasgow, Storbritannia
        • Queen Elizabeth University Hospital
      • Glasgow, Storbritannia, G4 0SF
        • Glasgow Royal Infirmary, Greater Glasgow & Clyde
      • Leeds, Storbritannia
        • Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
      • Liverpool, Storbritannia
        • Aintree University Hospital
      • Liverpool, Storbritannia
        • Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust
      • London, Storbritannia
        • Royal Free London NHS Foundation Trust
      • London, Storbritannia
        • King's College Hospital NHS Foundation Trust
      • London, Storbritannia, W2 1NY
        • Imperial College Healthcare NHS Foundation Trust
      • London, Storbritannia
        • Chelsea and Westminster Hospital NHS Foundation Trust
      • London, Storbritannia
        • St George's University Hospitals NHS Foundation Trust
      • Newcastle Upon Tyne, Storbritannia
        • The Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
      • Nottingham, Storbritannia
        • Nottingham University Hospitals NHS Trust
      • Oxford, Storbritannia, OX3 9DU
        • John Radcliffe Hospital, Oxford University NHS Foundation Trust
      • Plymouth, Storbritannia
        • Plymouth Hospitals NHS Trust
      • Southampton, Storbritannia
        • University Hospital Southampton NHS Foundation Trust

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Mannlige og kvinnelige pasienter i alderen 18 år eller eldre ved screening

  • Klinisk diagnose av alkoholisk hepatitt ved screening:

    • Serumbilirubin > 80μmol/L
    • Historie med overskytende alkohol (> 80 g/dag mann, > 60 g/dag kvinne) til innen 6 uker før screeningbesøk
    • Mindre enn 4 uker siden innleggelse på sykehus ved baseline besøk
  • mDF* ≥ 32 og MELD ≤ 27 ved baseline-besøk
  • Informert samtykke
  • Kvinner i fertil alder må bruke en effektiv prevensjonsmetode (som spesifisert i pkt. 9.6).

Ekskluderingskriterier:

  • Alkoholabstinens på >6 uker før randomisering/baseline-besøk
  • Varighet av klinisk tydelig gulsott > 3 måneder før baseline besøk

  • Andre årsaker til leversykdom, inkludert:

    • Bevis på kronisk viral hepatitt (hepatitt B eller C)
    • Biliær obstruksjon
    • Hepatocellulært karsinom
  • Bevis på nåværende malignitet (unntatt ikke-melanotisk hudkreft)
  • Tidligere deltagelse i studien, eller bruk av enten prednisolon eller andre systemiske steroider (tilsvarer en dose systemisk prednisolon >20 mg) innen 6 uker etter screening.
  • AST >500 U/L eller ALT >300 U/L (ikke forenlig med alkoholisk hepatitt)
  • Pasienter med serumkreatinin >220 μmol/L (2,5 mg / dL) eller som trenger nyrestøtte (se nedenfor)
  • Pasienter avhengig av inotropisk støtte (adrenalin eller noradrenalin). Terlipressin er tillatt
  • Variceal blødning ved denne innleggelsen
  • Ubehandlet sepsis (se nedenfor)
  • Pasienter med kjent overfølsomhet eller kontraindikasjoner for Canakinumab
  • Pasienter med hjerneblødning, omfattende netthinneblødning, akutt hjerteinfarkt (i løpet av de siste 6 ukene) eller alvorlige hjertearytmier (ikke inkludert atrieflimmer)
  • Gravide eller ammende kvinner
  • Pasienter behandlet med andre IL-1-hemmere og biologiske midler eller andre immunsuppressiva innen 3 måneder etter studiedeltakelse.
  • Kjent infeksjon med HIV ved screening eller randomisering
  • Historie eller tegn på tuberkulose (TB) (aktiv eller latent) infeksjon
  • Aktive pågående inflammatoriske sykdommer andre enn AAH som kan forvirre evalueringen av fordelen med canakinumab-behandling
  • Underliggende metabolske, hematologiske, nyre-, pulmonale, nevrologiske, endokrine, hjerte-, infeksiøse eller gastrointestinale tilstander, inkludert nøytropeni (ANC <1,5) og leukopeni, som etter etterforskerens oppfatning svekker pasientens immunforsvar og/eller setter pasienten til uakseptabelt. risiko for deltakelse i en immunmodulerende terapi.
  • Vesentlige medisinske problemer eller sykdommer, inkludert men ikke begrenset til følgende: ukontrollert hypertensjon (≥160/95 mmHg), kongestiv hjertesvikt [New York Heart Association-status i klasse III eller IV], ukontrollert diabetes
  • Vaksinasjon med levende vaksine innen 3 måneder før baseline

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Firemannsrom

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Aktiv komparator: Canakinumab 150 mg/ml løsning for injeksjon
150 mg/ml løsning for injeksjon
Legemiddel: Canakinumab 150mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning
Canakinumab 150mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning
Placebo komparator: Dekstrose
Legemiddel: Placebo
100 ml 5 % dekstrose

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall pasienter som presenterer histologisk forbedring av alkoholisk hepatitt ved leverbiopsi etter 28 dagers behandling sammenlignet med baseline.
Tidsramme: Baseline og 28 dager
Histologisk forbedring er definert som en reduksjon i lobulær betennelse (uavhengig av celletype).
Baseline og 28 dager

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Forskjell i proporsjoner av deltakere med forbedring av polymorfonukleær celleinfiltrat fra baseline til dag 28.
Tidsramme: Baseline og 28 dager
Forbedring vil bli registrert som et binært ja/nei -utfall. Utfallet vil bli analysert som andelen pasienter, innenfor hver behandlingsgruppe, med forbedring av hver enkelt komponent (polymorfonukleær celleinfiltrat, ballonghepatocytter og steatose).
Baseline og 28 dager
Antall pasienter som presenterer endringer i grad av fibrose (AHHS) fra baseline til dag 28
Tidsramme: Baseline og 28 dager
Hvor tilstedeværelse av brodannende fibrose eller skrumplever på dag 28 er resultatet. Firth logistisk regresjonsmodell ble brukt. Et avskjæringsbegrep og behandlingsindikator er de eneste prediktorvariablene.
Baseline og 28 dager
Antall deltakere som presenterer endringer i Steatosis Grade (NAS) fra baseline til dag 28
Tidsramme: 28 dager
Antall pasienter som den histologiske graden av lever steatose forbedret seg mellom baseline og dag 28. Steatose blir vurdert ved bruk av en ordinær skala (1,2,3,4). Det er fire kategorier av steatosekarakter: (1) <5%, (2) 5% til 33%, (3)> 33% til 66%, og (4)> 66% ordinær logistisk regresjon ble brukt for statistisk analyse
28 dager
Antall deltakere som presenterer endringer i leverens venøs trykkgradient (HVPG) mellom baseline og dag 28
Tidsramme: 28 dager
Dette utfallsmålet ble inkludert i protokollen som et sekundært mål. Imidlertid ble ingen data generert da HVPG er vanskelig å oppnå, og utfallsmålet ble derfor forlatt
28 dager
Antall deltakere som presenterer endringer i serum CK18-M30/M65 fra baseline til dag 7, 14, 21, 28, 42 og 90
Tidsramme: Baseline og 7, 14, 21, 28, 42, 90 dager
Prøver var ikke tilgjengelige. Det ble rapportert som et SAP -avvik i den endelige statistiske rapporten.
Baseline og 7, 14, 21, 28, 42, 90 dager
Endring i serum bilirubinkonsentrasjon fra baseline til dag 28
Tidsramme: 28 dager
28 dager
Endring i MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score på fra baseline til dag 28
Tidsramme: Dag 0 til dag 28
MELD -poengsum er basert på følgende formel: MELD -poengsum = (9.57 * ln (kreatinin)) + (3,78 * ln (bilirubin)) + (11,2 * ln (INR)) + 6.43. Høyere poengsum er et dårligere resultat. Minimumsverdien er rundt 9 og maksimumsverdien er rundt 40.
Dag 0 til dag 28
Endring i Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (GAHS) fra dag 28
Tidsramme: Dag 0 til dag 28

Forutsier dødelighet hos pasienter med alkoholisk hepatitt ved laboratorieresultater og alder. GAHS -poengsum beregnes etter Forrest et al., 2007 der en score på 5 til 12 er tildelt basert på alder, WCC, urea, PT -forhold eller INR og bilirubin. Høyere poengsum betyr et dårligere utfall og en poengsum som er større enn eller lik 9 er assosiert med en dårlig prognose.

Resultatmål er poengsummen på dag 28 - poengsum på dag 0
Dag 0 til dag 28
Endring i Maddrey's Discriminant Function (MDF) -poeng fra baseline til dag 28
Tidsramme: 28 dager
MDF beregnes ved bruk av følgende formel: MDF = 4,6 x (Protrombin Time - Kontrolltid) + serum bilirubin (μmol / L) / 17. En høyere poengsum er assosiert med dårligere prognose. En verdi mer enn 32 innebærer dårlig utfall.
28 dager
Lille score på dag 7
Tidsramme: 7 dager

Lille -poengsum beregnes som EXP (-R)/[1 + EXP (-R)] hvor r = [3,19 - (0,101* alder i årene)] + (1,47* albumin ved baseline i g/dl) + [0,28215* (bilbin ved baseline - bilirubin ved dag 8 i mg/dl)] - [) Baseline)] - [0.11115*Bilirubin baseline i mg/dl] - (0.0096*Protrombin tid på sekunder ved baseline).

Lille -modellen forutsier dødeligheten innen 6 måneder. Poeng> 0,45 forutsier en 6-måneders overlevelse på 25%. Poeng <0,45 forutsier en 6-måneders overlevelse på 85%.
7 dager
Antall pasienter med oppløsning av systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS) på dag 28 hos pasienter med SIRS ved baseline
Tidsramme: 28 dager

Anbefalinger fra American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference; Hvor SIRS representerer tilstedeværelsen av 2 eller flere kriterier ut av følgende:

  • Temperatur <36 ºC eller> 38 ºC
  • Hjertefrekvens> 90 slag/minutt
  • Åndedrettsrate> 20 pust/minutt eller venøs PCO2 <32 mmHg
  • Leukocyttantall> 12 000/mm3 eller <4000/mm3 eller båndformer> 10%
28 dager
Antall pasienter med forekomst av systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS) på dag 28 hos pasienter uten SIRS ved baseline
Tidsramme: 28 dager

Anbefalinger fra American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference; Hvor SIRS representerer tilstedeværelsen av 2 eller flere kriterier ut av følgende:

  • Temperatur <36 ºC eller> 38 ºC
  • Hjertefrekvens> 90 slag/minutt
  • Åndedrettsrate> 20 pust/minutt eller venøs PCO2 <32 mmHg
  • Leukocyttantall> 12 000/mm3 eller <4000/mm3 eller båndformer> 10%
28 dager
Antall dødsfall på dag 90
Tidsramme: 90 dager
Antall dødsfall per arm- og fareforhold.
90 dager
Antall pasienter med infeksjon i løpet av 90 dager
Tidsramme: 90 dager
90 dager
Antall pasienter med akutt nyreskade i løpet av 90 dager
Tidsramme: 90 dager
90 dager
Antall pasienter med variceal blødning i løpet av 90 dager
Tidsramme: 90 dager
90 dager
Antall deltakere med behandlingsrelaterte bivirkninger
Tidsramme: 90 dager
Sikkerheten og toleransen av Canakinumab vil bli vurdert gjennom måling av en rekke deltakere med behandlingsrelaterte bivirkninger.
90 dager
Biomarkører av serum og plasma for leverfunksjon og betennelse inkludert cytokinprofiler som kan indikere graden av respons på IL-1B-hemming.
Tidsramme: 90 dager

Data var ikke tilgjengelige ved endelig analyse.

Målet er å overvåke baseline -nivåene av cytokiner knyttet til inflammasomaktivering og deres endringer etter aktiv IMP -behandling. Den foreslåtte metoden og cytokiner er som følger:

MSD 7-Plex-sett vil bli brukt til påvisning av følgende cytokiner: IL-18, IL-1β*, IL-1RA, IL-6, IL-8, IFNy ** og TNF-a

Ella 1-Plex vil bli brukt til påvisning av følgende cytokiner: IL-18BPA
90 dager
CRP -nivåer på dag 28
Tidsramme: 28 dager
28 dager
Lengde på sykehusopphold
Tidsramme: 90 dager
90 dager
Forskjell i proporsjoner av deltakere med forbedring av ballonghepatocytter mellom behandlingsgrupper.
Tidsramme: Dag 28
Forbedring vil bli registrert som et binært ja/nei -utfall. Utfallet vil bli analysert som andelen pasienter, innenfor hver behandlingsgruppe, med 95% konfidensintervaller.
Dag 28
Forskjell i proporsjoner av forbedring av steatose mellom behandlingsgrupper på dag 28
Tidsramme: Dag 28
Forbedring vil bli registrert som et binært ja/nei -utfall. Utfallet vil bli analysert som andelen pasienter, innenfor hver behandlingsgruppe, med 95% konfidensintervaller.
Dag 28
Antall pasienter som presenterer endringer i grad av nøytrofilinfiltrasjon (AHHS) fra baseline til dag 28
Tidsramme: Dag 28
Hvor ingen/mild polymorfonukleær infiltrasjon på dag 28 er resultatet. En logistisk regresjonsmodell ble brukt. Et avskjæringstegn, baseline måling og behandlingsindikator er de eneste prediktorvariablene.
Dag 28
Antall pasienter som presenterer endringer i nærvær av megamitokondrier (AHHS) fra baseline til dag 28
Tidsramme: Dag 28
Hvor ingen megamitokondrier på dag 28 er resultatet. Firth logistisk regresjonsmodell ble brukt. Et avskjæringstegn, baseline måling og behandlingsindikator er de eneste prediktorvariablene.
Dag 28
Antall pasienter som presenterer endringer i type bilirubinostase (AHHS) fra baseline til dag 28
Tidsramme: Dag 28
Der det er 3 utfall: (1) Nei eller hepatocellulær, (2) duktulær eller kanalikulær, (3) kanalikulær eller duktulær pluss hepatocellulær. En ordinal logistisk regresjonsmodell ble brukt. Et avskjæringstegn, baseline måling og behandlingsindikator er de eneste prediktorvariablene.
Dag 28
Antall pasienter som presenterer endringer i lobulær betennelse (NAS) fra baseline til dag 28
Tidsramme: Dag 28
Det er fire kategorier: (1) ingen foci, (2) <2 foci per 200x felt, (3) 2 til 4 foci per 200x felt, og (4)> 4 foci per 200x felt. Ordinal logistisk regresjon ble brukt.
Dag 28
Antall pasienter som presenterer endringer i hepatocyttballong (NAS) fra baseline til dag 28
Tidsramme: Dag 28
Det er tre kategorier: (1) Ingen, (2) få ballongceller, og (3) mange celler/fremtredende ballong. Ordinal logistisk regresjon ble brukt.
Dag 28
Antall pasienter med sepsis i løpet av 90 dager
Tidsramme: 90 dager
90 dager
Antall pasienter med ascites over 90 dager
Tidsramme: 90 dager
90 dager
Antall pasienter med encefalopati over 90 dager
Tidsramme: 90 dager
90 dager

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Imperial College London

Samarbeidspartnere

Novartis Pharmaceuticals

Etterforskere

  • Studieleder: Mark Thursz, Imperial College London

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

12. februar 2019

Primær fullføring (Faktiske)

31. mars 2023

Studiet fullført (Faktiske)

31. mars 2023

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

10. desember 2018

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

11. desember 2018

Først lagt ut (Faktiske)

13. desember 2018

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

25. mars 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

17. februar 2025

Sist bekreftet

1. februar 2025

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 17SM4152
  • 231612 (Annen identifikator: IRAS)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere