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Inibizione del segnale IL-1 nell'epatite alcolica (ISAIAH)

17 febbraio 2025 aggiornato da: Imperial College London

Inibizione del segnale IL-1 nell'epatite alcolica (ISAIAH)

L'epatite alcolica (AH) è una florida presentazione della malattia epatica alcolica caratterizzata da insufficienza epatica nel contesto del consumo recente e pesante di alcol. La condizione comporta un alto rischio di mortalità; i pazienti con AH grave hanno un tasso di mortalità del 30% a 90 giorni dalla presentazione.

Attualmente non esiste un trattamento efficace per l'epatite alcolica grave. Sulla base della nostra attuale comprensione della patogenesi della malattia, IL-1 (interleuchina) è un mediatore chiave dell'infiammazione epatica responsabile dei disturbi metabolici, dell'attivazione delle cellule stellate della fibrogenesi e di conseguenza dell'ipertensione portale.

Canakinumab è un anticorpo monoclonale autorizzato inibitore di IL-1 e può di conseguenza invertire gli effetti avversi della citochina nei pazienti con questo disturbo. Pertanto, l'obiettivo principale dello studio ISAIAH è esplorare i potenziali benefici dell'anticorpo IL-1β, Canakinumab (soluzione iniettabile), nel trattamento dell'epatite alcolica.

ISAIAH è uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato (1:1), controllato con placebo. Lo studio seguirà i pazienti per 90 giorni e sarà condotto in centri in tutto il Regno Unito. Verranno reclutati ventisei pazienti per ciascun braccio dello studio: un totale di 52 pazienti.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

L'obiettivo principale dello studio ISAIAH è esplorare i potenziali benefici dell'anticorpo IL-1β, Canakinumab (soluzione iniettabile), nel trattamento dell'epatite alcolica.

ISAIAH è uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato (1:1), controllato con placebo. Lo studio seguirà i pazienti per 90 giorni e sarà condotto in centri in tutto il Regno Unito. Verranno reclutati ventisei pazienti per ciascun braccio dello studio: un totale di 52 pazienti.

Lo studio sarà condotto su pazienti con epatite alcolica grave (mDF* ≥ 32 e MELD ≤27) con trattamento iniziato durante un ricovero ospedaliero indice con la condizione.

L'endpoint primario dello studio è il miglioramento istologico dell'epatite alcolica alla biopsia epatica dopo 28 giorni di trattamento rispetto al basale. Il miglioramento istologico è definito come una riduzione dell'infiammazione lobulare (indipendentemente dal tipo cellulare).

I pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità saranno randomizzati e trattati. Una singola dose di 3 mg/kg di Canakinumab o placebo identico verrà somministrata per via endovenosa al basale (giorno 1). Canakinumab sarà preparato mediante diluizione in 100 ml di destrosio al 5% da un personale di ricerca non cieco in ciascun centro.

I pazienti con AST >2 x ULN al giorno 28 riceveranno una seconda dose di 3 mg/kg del farmaco in studio somministrato i.v. il giorno 28. I pazienti che hanno ricevuto il placebo al basale riceveranno il placebo. I pazienti che hanno ricevuto canakinumab al basale riceveranno canakinumab.

Il tempo totale di follow-up per ciascun paziente è di 90 giorni.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

55

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Regno Unito
      • Bristol, Regno Unito
        • University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
      • Glasgow, Regno Unito
        • Queen Elizabeth University Hospital
      • Glasgow, Regno Unito, G4 0SF
        • Glasgow Royal Infirmary, Greater Glasgow & Clyde
      • Leeds, Regno Unito
        • Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
      • Liverpool, Regno Unito
        • Aintree University Hospital
      • Liverpool, Regno Unito
        • Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust
      • London, Regno Unito
        • Royal Free London NHS Foundation Trust
      • London, Regno Unito
        • King's College Hospital NHS Foundation Trust
      • London, Regno Unito, W2 1NY
        • Imperial College Healthcare NHS Foundation Trust
      • London, Regno Unito
        • Chelsea and Westminster Hospital NHS Foundation Trust
      • London, Regno Unito
        • St George's University Hospitals NHS Foundation Trust
      • Newcastle Upon Tyne, Regno Unito
        • The Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
      • Nottingham, Regno Unito
        • Nottingham University Hospitals NHS Trust
      • Oxford, Regno Unito, OX3 9DU
        • John Radcliffe Hospital, Oxford University NHS Foundation Trust
      • Plymouth, Regno Unito
        • Plymouth Hospitals NHS Trust
      • Southampton, Regno Unito
        • University Hospital Southampton NHS Foundation Trust

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Pazienti di sesso maschile e femminile di età pari o superiore a 18 anni allo screening

  • Diagnosi clinica di epatite alcolica allo screening:

    • Bilirubina sierica > 80μmol/L
    • Storia di eccesso di alcol (> 80 g/giorno maschi, > 60 g/giorno femmine) fino a 6 settimane prima della visita di screening
    • Meno di 4 settimane dal ricovero in ospedale alla visita basale
  • mDF* ≥ 32 e MELD ≤ 27 alla visita basale
  • Consenso informato
  • Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (come specificato nella sezione 9.6).

Criteri di esclusione:

  • Astinenza da alcol > 6 settimane prima della randomizzazione/visita al basale
  • Durata dell'ittero clinicamente evidente > 3 mesi prima della visita basale

  • Altre cause di malattie del fegato tra cui:

    • Evidenza di epatite virale cronica (epatite B o C)
    • Ostruzione biliare
    • Carcinoma epatocellulare
  • Evidenza di tumore maligno in atto (tranne il cancro della pelle non melanotico)
  • Precedente ingresso nello studio o uso di prednisolone o di qualsiasi steroide sistemico (equivalente a una dose di prednisolone sistemico> 20 mg) entro 6 settimane dallo screening.
  • AST >500 U/L o ALT >300 U/L (non compatibile con epatite alcolica)
  • Pazienti con creatinina sierica >220 μmol/L (2,5 mg/dL) o che necessitano di supporto renale (vedere di seguito)
  • Pazienti dipendenti dal supporto inotropo (adrenalina o noradrenalina). La terlipressina è consentita
  • Emorragia delle varici su questo ricovero
  • Sepsi non trattata (vedi sotto)
  • Pazienti con nota ipersensibilità o controindicazioni a canakinumab
  • Pazienti con emorragia cerebrale, emorragia retinica estesa, infarto miocardico acuto (entro le ultime 6 settimane) o gravi aritmie cardiache (esclusa la fibrillazione atriale)
  • Donne in gravidanza o in allattamento
  • Pazienti trattati con altri inibitori dell'IL-1 e farmaci biologici o qualsiasi altro immunosoppressore entro 3 mesi dalla partecipazione allo studio.
  • Infezione nota da HIV allo screening o alla randomizzazione
  • Anamnesi o evidenza di infezione da tubercolosi (TBC) (attiva o latente).
  • Malattie infiammatorie attive in corso diverse dall'AAH che potrebbero confondere la valutazione del beneficio della terapia con canakinumab
  • Sottostanti condizioni metaboliche, ematologiche, renali, polmonari, neurologiche, endocrine, cardiache, infettive o gastrointestinali, tra cui neutropenia (ANC <1,5) e leucopenia, che secondo l'opinione dello sperimentatore compromettono il sistema immunitario del soggetto e/o lo pongono a condizioni inaccettabili rischio per la partecipazione a una terapia immunomodulante.
  • Problemi o malattie mediche significative, inclusi ma non limitati a quanto segue: ipertensione non controllata (≥160/95 mmHg), insufficienza cardiaca congestizia [stato New York Heart Association di classe III o IV], diabete non controllato
  • Vaccinazione con un vaccino vivo entro 3 mesi prima del basale

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Soluzione Canakinumab 150mg/ml per iniezione
Soluzione 150 mg/ml per iniezione
Droga: Canakinumab 150 mg/ml soluzione iniettabile
Canakinumab 150 mg/ml soluzione iniettabile
Comparatore placebo: Destrosio
Droga: Placebo
100 ml 5% destrosio

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di pazienti che presentano un miglioramento istologico dell'epatite alcolica sulla biopsia epatica dopo 28 giorni di trattamento rispetto al basale.
Lasso di tempo: Basale e 28 giorni
Il miglioramento istologico è definito come una riduzione dell'infiammazione lobulare (indipendentemente dal tipo di cellula).
Basale e 28 giorni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Differenza nelle proporzioni dei partecipanti con miglioramento delle cellule polimorfonucleari dal basale al giorno 28.
Lasso di tempo: Basale e 28 giorni
Il miglioramento verrà registrato come risultato binario Sì/No. L'esito verrà analizzato come la proporzione di pazienti, all'interno di ciascun gruppo di trattamento, con miglioramento di ciascun singolo componente (infiltrato di cellule polimorfonucleari, epatociti in mongolfiera e steatosi).
Basale e 28 giorni
Numero di pazienti che presentano cambiamenti nel grado di fibrosi (AHHS) dal basale al giorno 28
Lasso di tempo: Basale e 28 giorni
Dove è il risultato la presenza di fibrosi a ponte o cirrosi al giorno 28. È stato utilizzato il modello di regressione logistica di Firth. Un termine di intercettazione e un indicatore di trattamento sono le uniche variabili predittive.
Basale e 28 giorni
Numero di partecipanti che presentano cambiamenti nel grado di steatosi (NAS) dal basale al giorno 28
Lasso di tempo: 28 giorni
Numero di pazienti in cui il grado istologico della steatosi epatica è migliorato tra il basale e il giorno 28. La steatosi viene valutata utilizzando una scala ordinale (1,2,3,4). Esistono quattro categorie di grado di steatosi: (1) <5%, (2) dal 5% al ​​33%, (3)> dal 33% al 66% e (4)> 66% di regressione logistica ordinale è stata utilizzata per l'analisi statistica
28 giorni
Numero di partecipanti che presentano cambiamenti nel gradiente di pressione venosa epatica (HVPG) tra il basale e il giorno 28
Lasso di tempo: 28 giorni
Questa misura di risultato è stata inclusa nel protocollo come obiettivo secondario. Tuttavia, non sono stati generati dati poiché HVPG è difficile da ottenere e la misura del risultato è stata quindi abbandonata
28 giorni
Numero di partecipanti che presentano variazioni nel siero CK18-M30/M65 dal basale al giorno 7, 14, 21, 28, 42 e 90
Lasso di tempo: Basale e 7, 14, 21, 28, 42, 90 giorni
I campioni non erano disponibili. È stato segnalato come deviazione SAP nella relazione statistica finale.
Basale e 7, 14, 21, 28, 42, 90 giorni
Cambiamento nella concentrazione sierica di bilirubina dal basale al giorno 28
Lasso di tempo: 28 giorni
28 giorni
Cambiamento della MELD (modello per malattia epatica allo stadio terminale) dal basale al giorno 28
Lasso di tempo: Giorno 0 al giorno 28
Il punteggio MELD si basa sulla seguente formula: Meld Score = (9.57 * ln (creatinina)) + (3.78 * ln (bilirubin)) + (11.2 * ln (INR)) + 6.43. Il punteggio più alto è un risultato peggiore. Il valore minimo è di circa 9 e il valore massimo è di circa 40.
Giorno 0 al giorno 28
Cambiamento nel punteggio di epatite alcolica di Glasgow (GAH) dal giorno 28
Lasso di tempo: Giorno 0 al giorno 28

Prevede la mortalità nei pazienti con epatite alcolica da parte dei risultati di laboratorio e dell'età. Il punteggio GAHS viene calcolato dopo Forrest et al., 2007 in cui un punteggio da 5 a 12 è assegnato in base all'età, al WCC, all'urea, al rapporto PT o all'INR e alla bilirubina. Punteggio più alto significa un risultato peggiore e un punteggio maggiore o uguale a 9 è associato a una prognosi scarsa.

La misura del risultato è il punteggio al giorno 28 - punteggio al giorno 0
Giorno 0 al giorno 28
Cambiamento nel punteggio della funzione discriminante di Maddrey (MDF) dal basale al giorno 28
Lasso di tempo: 28 giorni
MDF viene calcolato usando la seguente formula: MDF = 4.6 x (tempo di protrombina - tempo di controllo) + bilirubina sierica (μmol / L) / 17. Un punteggio più alto è associato a prognosi più scarsa. Un valore superiore a 32 implica scarso risultato.
28 giorni
Punteggio Lille al giorno 7
Lasso di tempo: 7 giorni

Il punteggio Lille viene calcolato come exp (-r)/[1 + exp (-r)] dove r = [3.19 - (0.101* età negli anni)] + (1.47* albumina al basale in g/dl) + [0.28215* (bilirubina al basale - bilirubina al giorno 8 in mg/dl) - [0.206* (se creainina> = 13 mg/dl [0.11115*Baseline di bilirubina in mg/dl] - (0,0096*tempo di protrombina in secondi al basale).

Il modello Lille prevede i tassi di mortalità entro 6 mesi. I punteggi> 0,45 prevedono una sopravvivenza di 6 mesi del 25%. I punteggi <0,45 prevedono una sopravvivenza di 6 mesi dell'85%.
7 giorni
Numero di pazienti con risoluzione della sindrome di risposta infiammatoria sistemica (SIRS) al giorno 28 nei pazienti con SIRS al basale
Lasso di tempo: 28 giorni

Raccomandazioni dell'American College of torace Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference; dove i signori rappresentano la presenza di 2 o più criteri di seguito:

  • Temperatura <36 ºC o> 38 ºC
  • Frequenza cardiaca> 90 battiti/minuto
  • Responsabilità respiratoria> 20 respiri/minuto o venoso PCO2 <32 mmHg
  • Conteggio dei leucociti> 12.000/mm3 o <4.000/mm3 o moduli di banda> 10%
28 giorni
Numero di pazienti con incidenza della sindrome di risposta infiammatoria sistemica (SIRS) al giorno 28 nei pazienti senza SIRS al basale
Lasso di tempo: 28 giorni

Raccomandazioni dell'American College of torace Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference; dove i signori rappresentano la presenza di 2 o più criteri di seguito:

  • Temperatura <36 ºC o> 38 ºC
  • Frequenza cardiaca> 90 battiti/minuto
  • Responsabilità respiratoria> 20 respiri/minuto o venoso PCO2 <32 mmHg
  • Conteggio dei leucociti> 12.000/mm3 o <4.000/mm3 o moduli di banda> 10%
28 giorni
Numero di decessi al giorno 90
Lasso di tempo: 90 giorni
Numero di decessi per braccio e rapporto di pericolo.
90 giorni
Numero di pazienti con infezione per 90 giorni
Lasso di tempo: 90 giorni
90 giorni
Numero di pazienti con lesioni renali acute per 90 giorni
Lasso di tempo: 90 giorni
90 giorni
Numero di pazienti con emorragia variceale per 90 giorni
Lasso di tempo: 90 giorni
90 giorni
Numero di partecipanti con eventi avversi legati al trattamento
Lasso di tempo: 90 giorni
La sicurezza e la tollerabilità di canakinumab saranno valutate attraverso la misurazione di un numero di partecipanti con eventi avversi legati al trattamento.
90 giorni
Biomarcatori sierici e plasmatici della funzione epatica e infiammazione, compresi i profili di citochine che possono indicare il grado di risposta all'inibizione dell'IL-1B.
Lasso di tempo: 90 giorni

I dati non erano disponibili al momento dell'analisi finale.

L'obiettivo è monitorare i livelli di base delle citochine legate all'attivazione dell'inflammasoma e ai loro cambiamenti dopo il trattamento attivo IM. Il metodo e le citochine proposte sono i seguenti:

Il kit 7-plex MSD verrà utilizzato per il rilevamento delle seguenti citochine: IL-18, IL-1β*, IL-1RA, IL-6, IL-8, IFNγ ** e TNF-α

Ella 1-plex verrà utilizzato per il rilevamento delle seguenti citochine: IL-18BPA
90 giorni
Livelli di CRP al giorno 28
Lasso di tempo: 28 giorni
28 giorni
Durata dell'ospedale
Lasso di tempo: 90 giorni
90 giorni
Differenza nelle proporzioni dei partecipanti con miglioramento degli epatociti in mongolfiera tra gruppi di trattamento.
Lasso di tempo: Giorno 28
Il miglioramento verrà registrato come risultato binario Sì/No. Il risultato verrà analizzato come proporzione di pazienti, all'interno di ciascun gruppo di trattamento, con intervalli di confidenza al 95%.
Giorno 28
Differenza nelle proporzioni di miglioramento della steatosi tra i gruppi di trattamento al giorno 28
Lasso di tempo: Giorno 28
Il miglioramento verrà registrato come risultato binario Sì/No. Il risultato verrà analizzato come proporzione di pazienti, all'interno di ciascun gruppo di trattamento, con intervalli di confidenza al 95%.
Giorno 28
Numero di pazienti che presentano cambiamenti nel grado di infiltrazione di neutrofili (AHHS) dal basale al giorno 28
Lasso di tempo: Giorno 28
Dove il risultato non è il risultato non è il risultato. È stato utilizzato un modello di regressione logistica. Un termine di intercettazione, la misurazione basale e l'indicatore di trattamento sono le uniche variabili predittive.
Giorno 28
Numero di pazienti che presentano cambiamenti in presenza di megamitocondri (AHHS) dal basale al giorno 28
Lasso di tempo: Giorno 28
Dove nessun megamitocondria al giorno 28 è il risultato. È stato utilizzato il modello di regressione logistica di Firth. Un termine di intercettazione, la misurazione basale e l'indicatore di trattamento sono le uniche variabili predittive.
Giorno 28
Numero di pazienti che presentano cambiamenti nel tipo di bilirubinostasi (AHHS) dal basale al giorno 28
Lasso di tempo: Giorno 28
Dove ci sono 3 esiti: (1) solo o epatocellulare, (2) duttulare o canalicolare, (3) canalicolare o dutdulare più epatocellulare. È stato utilizzato un modello di regressione logistica ordinale. Un termine di intercettazione, la misurazione basale e l'indicatore di trattamento sono le uniche variabili predittive.
Giorno 28
Numero di pazienti che presentano cambiamenti nell'infiammazione lobulare (NAS) dal basale al giorno 28
Lasso di tempo: Giorno 28
Esistono quattro categorie: (1) nessun focolaio, (2) <2 focolai per campo 200x, (3) da 2 a 4 focolai per campo 200x e (4)> 4 focolai per 200x campo. È stata utilizzata la regressione logistica ordinale.
Giorno 28
Numero di pazienti che presentano cambiamenti nel palloncino di epatociti (NAS) dal basale al giorno 28
Lasso di tempo: Giorno 28
Esistono tre categorie: (1) nessuna, (2) poche celle a palloncino e (3) molte cellule/palloncini prominenti. È stata utilizzata la regressione logistica ordinale.
Giorno 28
Numero di pazienti con sepsi per 90 giorni
Lasso di tempo: 90 giorni
90 giorni
Numero di pazienti con ascite per 90 giorni
Lasso di tempo: 90 giorni
90 giorni
Numero di pazienti con encefalopatia per 90 giorni
Lasso di tempo: 90 giorni
90 giorni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Imperial College London

Collaboratori

Novartis Pharmaceuticals

Investigatori

  • Direttore dello studio: Mark Thursz, Imperial College London

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

12 febbraio 2019

Completamento primario (Effettivo)

31 marzo 2023

Completamento dello studio (Effettivo)

31 marzo 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

10 dicembre 2018

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

11 dicembre 2018

Primo Inserito (Effettivo)

13 dicembre 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

25 marzo 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

17 febbraio 2025

Ultimo verificato

1 febbraio 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 17SM4152
  • 231612 (Altro identificatore: IRAS)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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