Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Ингибирование сигнала IL-1 при алкогольном гепатите (ISAIAH)

9 февраля 2023 г. обновлено: Imperial College London

Ингибирование сигнала IL-1 при алкогольном гепатите (ISAIAH)

Алкогольный гепатит (АГ) — ярко выраженное проявление алкогольной болезни печени, характеризующееся печеночной недостаточностью на фоне недавнего и тяжелого употребления алкоголя. Состояние сопряжено с высоким риском летального исхода; у пациентов с тяжелой АГ смертность через 90 дней после поступления составляет 30%.

В настоящее время не существует эффективного лечения тяжелого алкогольного гепатита. Основываясь на нашем современном понимании патогенеза заболевания, ИЛ-1 (интерлейкин) является ключевым медиатором воспаления печени, ответственным за метаболические нарушения, активацию звездчатых клеток фиброгенеза и, следовательно, портальную гипертензию.

Канакинумаб является лицензированным ингибитором моноклональных антител IL-1 и, следовательно, может устранять побочные эффекты цитокина у пациентов с этим заболеванием. Таким образом, основной целью исследования ISAIAH является изучение потенциальных преимуществ антитела к IL-1β, канакинумаба (раствор для инъекций), при лечении алкогольного гепатита.

ISAIAH — многоцентровое двойное слепое рандомизированное (1:1) плацебо-контролируемое исследование. Испытание будет наблюдаться за пациентами в течение 90 дней и будет проводиться в центрах по всей Великобритании. В каждую группу исследования будет включено 26 пациентов: всего 52 пациента.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Алкогольный гепатит

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Основной целью исследования ISAIAH является изучение потенциальных преимуществ антитела к IL-1β, канакинумаба (раствор для инъекций), при лечении алкогольного гепатита.

Исследование будет проводиться у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом (mDF* ≥ 32 и MELD ≤27) с лечением, начатым во время индексной госпитализации с этим заболеванием.

Первичной конечной точкой исследования является гистологическое улучшение алкогольного гепатита при биопсии печени через 28 дней лечения по сравнению с исходным уровнем. Гистологическое улучшение определяется как уменьшение очагового воспаления (независимо от типа клеток).

Пациенты, отвечающие критериям приемлемости, будут рандомизированы и пролечены. Однократная доза 3 мг/кг канакинумаба или идентичного плацебо будет вводиться внутривенно на исходном уровне (день 1). Канакинумаб будет приготовлен путем разбавления в 100 мл 5% декстрозы исследователем в каждом центре.

Пациенты с АСТ >2 x ВГН на 28-й день получат вторую дозу исследуемого препарата 3 мг/кг, вводимую внутривенно. на 28 день. Пациенты, получавшие плацебо на исходном уровне, будут получать плацебо. Пациенты, получавшие канакинумаб на исходном уровне, будут получать канакинумаб.

Общее время наблюдения за каждым пациентом составляет 90 дней.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Ожидаемый)

1300

Фаза

Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Имя: Mark Thursz, MBBS MD FRCP
Номер телефона: 02075940995
Электронная почта: isaiah@imperial.ac.uk

Учебное резервное копирование контактов

Имя: Justyna Czyzewska-Khan
Номер телефона: 02075941687
Электронная почта: isaiah@imperial.ac.uk

Места учебы

Соединенное Королевство
- - Bristol, Соединенное Королевство
    - Рекрутинг
    - University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
    - Контакт:
      
      Anne McCune
  - Glasgow, Соединенное Королевство, G4 0SF
    - Рекрутинг
    - Glasgow Royal Infirmary, Greater Glasgow & Clyde
    - Контакт:
      
      Ewan Forrest
  - Glasgow, Соединенное Королевство
    - Прекращено
    - Queen Elizabeth University Hospital
  - Leeds, Соединенное Королевство
    - Рекрутинг
    - Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
    - Контакт:
      
      Richard Parker
  - Liverpool, Соединенное Королевство
    - Рекрутинг
    - Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust
    - Контакт:
      
      Paul Richardson
  - Liverpool, Соединенное Королевство
    - Рекрутинг
    - Aintree University Hospital
    - Контакт:
      
      Cyril SIEBERHAGEN
  - London, Соединенное Королевство
    - Рекрутинг
    - King's College Hospital NHS Foundation Trust
    - Контакт:
      
      Vishal Patel
  - London, Соединенное Королевство
    - Рекрутинг
    - St George's University Hospitals NHS Foundation Trust
    - Контакт:
      
      Arjuna Singanayagam
  - London, Соединенное Королевство
    - Рекрутинг
    - Royal Free London NHS Foundation Trust
    - Контакт:
      
      David Patch
  - London, Соединенное Королевство
    - Рекрутинг
    - Chelsea And Westminster Hospital NHS Foundation Trust
    - Контакт:
      
      Gavin Whitehouse
  - London, Соединенное Королевство, W2 1NY
    - Рекрутинг
    - Imperial College Healthcare NHS Foundation Trust
    - Контакт:
      
      Mark Thursz
      
      Номер телефона: 020 3312 5359
  - Newcastle Upon Tyne, Соединенное Королевство
    - Рекрутинг
    - The Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
  - Nottingham, Соединенное Королевство
    - Рекрутинг
    - Nottingham University Hospitals NHS Trust
    - Контакт:
      
      Stephen Ryder
  - Oxford, Соединенное Королевство, OX3 9DU
    - Рекрутинг
    - John Radcliffe Hospital, Oxford University NHS Foundation Trust
  - Plymouth, Соединенное Королевство
    - Рекрутинг
    - Plymouth Hospitals NHS Trust
    - Контакт:
      
      Ashwin Dhanda
  - Southampton, Соединенное Королевство
    - Рекрутинг
    - University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
    - Контакт:
      
      Mark Wright

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

Пациенты мужского и женского пола в возрасте 18 лет и старше на момент скрининга
Клинический диагноз алкогольного гепатита при скрининге:
- Билирубин сыворотки > 80 мкмоль/л
- Избыточное употребление алкоголя в анамнезе (> 80 г/день для мужчин, > 60 г/день для женщин) в течение 6 недель до визита для скрининга
- Менее 4 недель с момента госпитализации при исходном визите
mDF* ≥ 32 и MELD ≤ 27 на исходном визите
Информированное согласие
Женщины детородного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции (как указано в разделе 9.6).

Критерий исключения:

Воздержание от алкоголя более 6 недель до рандомизации/посещения исходного уровня
Продолжительность клинически выраженной желтухи > 3 месяцев до исходного визита
Другие причины заболевания печени, включая:
- Признаки хронического вирусного гепатита (гепатит B или C)
- Билиарная непроходимость
- Гепатоцеллюлярная карцинома
Доказательства текущего злокачественного новообразования (кроме немеланотического рака кожи)
Предыдущее участие в исследовании или использование преднизолона или любых системных стероидов (эквивалентно дозе системного преднизолона> 20 мг) в течение 6 недель после скрининга.
АСТ >500 ЕД/л или АЛТ >300 ЕД/л (несовместимо с алкогольным гепатитом)
Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке >220 мкмоль/л (2,5 мг/дл) или нуждающиеся в почечной поддержке (см. ниже)
Пациенты, зависящие от инотропной поддержки (адреналин или норадреналин). Терлипрессин разрешен
Варикозное кровотечение при поступлении
Нелеченный сепсис (см. ниже)
Пациенты с известной гиперчувствительностью или противопоказаниями к канакинумабу.
Пациенты с кровоизлиянием в мозг, обширным кровоизлиянием в сетчатку, острым инфарктом миокарда (в течение последних 6 недель) или тяжелой сердечной аритмией (не включая мерцательную аритмию)
Беременные или кормящие женщины
Пациенты, получавшие другие ингибиторы ИЛ-1 и биологические препараты или любые другие иммунодепрессанты в течение 3 месяцев после участия в исследовании.
Установленная инфекция ВИЧ при скрининге или рандомизации
История или признаки туберкулеза (ТБ) (активной или латентной) инфекции
Активные текущие воспалительные заболевания, отличные от ААГ, которые могут исказить оценку пользы терапии канакинумабом.
Основные метаболические, гематологические, почечные, легочные, неврологические, эндокринные, сердечные, инфекционные или желудочно-кишечные заболевания, включая нейтропению (ANC <1,5) и лейкопению, которые, по мнению исследователя, снижают иммунитет субъекта и/или помещают субъекта в неприемлемое риск для участия в иммуномодулирующей терапии.
Серьезные медицинские проблемы или заболевания, включая, помимо прочего, следующие: неконтролируемая гипертензия (≥160/95 мм рт. ст.), застойная сердечная недостаточность [статус Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса III или IV], неконтролируемый диабет
Вакцинация живой вакциной в течение 3 месяцев до исходного уровня

Учебный план

В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Основная цель: УХОД
Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
Маскировка: ЧЕТЫРЕХМЕСТНЫЙ

Количество рук

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия	Вмешательство/лечение
ACTIVE_COMPARATOR: Канакинумаб 150 мг/мл раствор для инъекций 150мг/мл раствор для инъекций	Лекарство: Канакинумаб 150 мг/мл раствор для инъекций Канакинумаб 150 мг/мл раствор для инъекций
PLACEBO_COMPARATOR: Декстроза	Лекарство: Плацебо 100 мл 5% декстрозы

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата	Мера Описание	Временное ограничение
Гистологическое улучшение алкогольного гепатита при биопсии печени через 28 дней лечения по сравнению с исходным уровнем. Временное ограничение: Исходный уровень и 28 дней	Гистологическое улучшение определяется как уменьшение очагового воспаления (независимо от типа клеток).	Исходный уровень и 28 дней

Вторичные показатели результатов

Мера результата	Мера Описание	Временное ограничение
Улучшение отдельных компонентов алкогольного гепатита по гистологии печени от исходного уровня до 28-го дня. Временное ограничение: Исходный уровень и 28 дней	Улучшение будет зарегистрировано как бинарный результат Да/Нет. Результат будет проанализирован как процент пациентов в каждой группе лечения с улучшением по каждому отдельному компоненту (инфильтрат полиморфноядерных клеток, баллонные гепатоциты и стеатоз). Анализ будет основан на трех парах процентов, которые будут представлять долю пациентов с улучшением по каждому компоненту.	Исходный уровень и 28 дней
Изменения компонентов гистологической шкалы алкогольного гепатита (AHHS) от исходного уровня до 28-го дня Временное ограничение: Исходный уровень и 28 дней	Четыре гистологических признака объединены для создания оценки AHHS: стадия фиброза (0–3), билирубиностаз (0–2), полиморфно-ядерная инфильтрация (0–2) и мегамитохондрии (0–2), всего 9 баллов (легкая степень 0). -3; средний 4-5; тяжелый 6-9). Показатель AHHS будет сравниваться между группами активного лечения и группами плацебо.	Исходный уровень и 28 дней
Изменения компонентов шкалы активности неалкогольной жировой болезни печени (NAS) от исходного уровня до 28-го дня Временное ограничение: Исходный уровень и 28 дней	Шкала NAS сочетает степень стеатоза, дольковое воспаление и повреждение клеток печени (баллонирование). Оценка: 0-2 Не стеатогепатит; 3-4 Неопределенный; ≥5, стеатогепатит. Показатель NAS будет сравниваться между группами активного лечения и группами плацебо.	Исходный уровень и 28 дней
Изменения градиента печеночного венозного давления (HVPG) между исходным уровнем и 28-м днем Временное ограничение: Исходный уровень и 28 дней		Исходный уровень и 28 дней
Изменения уровня CK18-M30/M65 в сыворотке от исходного уровня до дня 7, 14, 21, 28, 42 и 90 Временное ограничение: Базовый уровень и 7, 14, 21, 28, 42, 90 дней		Базовый уровень и 7, 14, 21, 28, 42, 90 дней
Изменение сывороточного билирубина по сравнению с исходным уровнем на 7, 14, 28, 21, 42 и 90 день. Временное ограничение: Базовый уровень и 7, 14, 21, 28, 42, 90 дней		Базовый уровень и 7, 14, 21, 28, 42, 90 дней
Изменение показателя MELD (модель терминальной стадии заболевания печени) от исходного уровня до дней 7, 14, 21, 28, 42 и 90 Временное ограничение: Базовый уровень и 7, 14, 21, 28, 42, 90 дней	Оценка MELD основана на следующей формуле: Оценка MELD = 10 * ((0,957 * ln(креатинин)) + (0,378 * ln(билирубин)) + (1,12 * ln(INR)) + 6,43	Базовый уровень и 7, 14, 21, 28, 42, 90 дней
Изменение индекса алкогольного гепатита Глазго (GAHS) по сравнению с исходным уровнем на 7-й, 14-й, 21-й, 28-й, 42-й и 90-й день Временное ограничение: 90 дней	Прогнозирует смертность больных алкогольным гепатитом по результатам лабораторных исследований и возрасту. Оценка GAHS рассчитывается в соответствии с Forrest et al., 2007, где оценка от 1 до 3 присваивается на основе возраста, WCC, мочевины, коэффициента PT или МНО и билирубина.	90 дней
Изменение показателя дискриминантной функции Мэддри (mDF) по сравнению с исходным уровнем на 7, 14, 21, 28, 42 и 90 день. Временное ограничение: Базовый уровень и 7, 14, 21, 28, 42, 90 дней	mDF рассчитывается по следующей формуле: mDF = 4,6 x (протромбиновое время (PTPATIENT - PTCONTROL) + билирубин сыворотки (мкмоль/л) / 17,1 (PTCONTROL определяется как среднее значение в каждом месте; это среднее значение может быть обновлено на еженедельно или ежемесячно), где более высокий балл связан с неблагоприятным прогнозом.	Базовый уровень и 7, 14, 21, 28, 42, 90 дней
Лилль забьет в День 7 Временное ограничение: 7 дней	Шкала Лилля рассчитывается как Exp(-R)/[1+exp(-R)], где R = [3,19 - (0,101возраст в годах)] + (1,47альбумин на исходном уровне в г/дл) + [0,28215* (билирубин на исходном уровне - билирубин на 8-й день в мг/дл)] - [0,206 * (если креатинин>=1,3 мг/дл на исходном уровне)] - [0,11115 * исходный уровень билирубина в мг/дл] - (0,0096 * протромбиновое время в секунд на исходном уровне). Модель Лилля предсказывает уровень смертности в течение 6 месяцев. Баллы >0,45 предсказывают 6-месячную выживаемость 25%. Баллы <0,45 предсказывают 6-месячную выживаемость 85%.	7 дней
Разрешение синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) на 7, 14, 21, 28, 42 и 90 день у пациентов с ССВО на исходном уровне Временное ограничение: Базовый уровень и 7, 14, 21, 28, 42, 90 дней	Рекомендации Американского колледжа врачей-пульмонологов/Консенсус-конференции Общества реаниматологов; где SIRS представляет собой наличие 2 или более критериев из следующих: Температура < 36 ºC или > 38 ºC Частота сердечных сокращений > 90 ударов в минуту Частота дыхания > 20 вдохов/мин или венозный pCO2 <32 мм рт.ст. Количество лейкоцитов > 12 000/мм3 или < 4 000/мм3 или лентовидные формы > 10%	Базовый уровень и 7, 14, 21, 28, 42, 90 дней
Частота ССВО на 7, 14, 21, 28, 42 и 90-й день у пациентов без ССВО на исходном уровне Временное ограничение: Базовый уровень и 7, 14, 21, 28, 42, 90 дней	Рекомендации Американского колледжа врачей-пульмонологов/Консенсус-конференции Общества реаниматологов; где SIRS представляет собой наличие 2 или более критериев из следующих: Температура < 36 ºC или > 38 ºC Частота сердечных сокращений > 90 ударов в минуту Частота дыхания > 20 вдохов/мин или венозный pCO2 <32 мм рт.ст. Количество лейкоцитов > 12 000/мм3 или < 4 000/мм3 или лентовидные формы > 10%	Базовый уровень и 7, 14, 21, 28, 42, 90 дней
Смертность на 90-й день Временное ограничение: 90 дней		90 дней
Заболеваемость инфекцией и сепсисом за 90 дней Временное ограничение: 90 дней		90 дней
Частота острого повреждения почек в течение 90 дней Временное ограничение: 90 дней		90 дней
Частота кровотечения из варикозно расширенных вен, асцита или энцефалопатии в течение 90 дней Временное ограничение: 90 дней		90 дней
Безопасность и переносимость канакинумаба Временное ограничение: 90 дней	Безопасность и переносимость канакинумаба будут оцениваться путем измерения количества участников с нежелательными явлениями, связанными с лечением.	90 дней
Сывороточные и плазменные биомаркеры функции печени и воспаления, включая профили цитокинов, которые могут указывать на степень ответа на ингибирование IL-1b. Временное ограничение: 90 дней	Цель состоит в том, чтобы контролировать исходные уровни цитокинов, связанные с активацией воспаления, и их изменения после активного лечения ИМП. Предлагаемый способ и цитокины осуществляют следующим образом: Набор MSD 7-plex будет использоваться для обнаружения следующих цитокинов: IL-18, IL-1β, IL-1ra, IL-6, IL-8, IFNγ* и TNF-α. ELLA 1-plex будет использоваться для обнаружения следующих цитокинов: IL-18Bpa	90 дней
Изменения СРБ с течением времени Временное ограничение: 90 дней		90 дней
Продолжительность пребывания в больнице Временное ограничение: 90 дней		90 дней

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Imperial College London

Соавторы

Novartis Pharmaceuticals

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

21 декабря 2018 г.

Первичное завершение (ОЖИДАЕТСЯ)

31 мая 2024 г.

Завершение исследования (ОЖИДАЕТСЯ)

31 мая 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

10 декабря 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

11 декабря 2018 г.

Первый опубликованный (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

13 декабря 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

10 февраля 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

9 февраля 2023 г.

Последняя проверка

1 февраля 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

17SM4152

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Ингибирование сигнала IL-1 при алкогольном гепатите (ISAIAH)