Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Ингибирование сигнала IL-1 при алкогольном гепатите (ISAIAH)

17 февраля 2025 г. обновлено: Imperial College London

Ингибирование сигнала IL-1 при алкогольном гепатите (ISAIAH)

Алкогольный гепатит (АГ) — ярко выраженное проявление алкогольной болезни печени, характеризующееся печеночной недостаточностью на фоне недавнего и тяжелого употребления алкоголя. Состояние сопряжено с высоким риском летального исхода; у пациентов с тяжелой АГ смертность через 90 дней после поступления составляет 30%.

В настоящее время не существует эффективного лечения тяжелого алкогольного гепатита. Основываясь на нашем современном понимании патогенеза заболевания, ИЛ-1 (интерлейкин) является ключевым медиатором воспаления печени, ответственным за метаболические нарушения, активацию звездчатых клеток фиброгенеза и, следовательно, портальную гипертензию.

Канакинумаб является лицензированным ингибитором моноклональных антител IL-1 и, следовательно, может устранять побочные эффекты цитокина у пациентов с этим заболеванием. Таким образом, основной целью исследования ISAIAH является изучение потенциальных преимуществ антитела к IL-1β, канакинумаба (раствор для инъекций), при лечении алкогольного гепатита.

ISAIAH — многоцентровое двойное слепое рандомизированное (1:1) плацебо-контролируемое исследование. Испытание будет наблюдаться за пациентами в течение 90 дней и будет проводиться в центрах по всей Великобритании. В каждую группу исследования будет включено 26 пациентов: всего 52 пациента.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Алкогольный гепатит

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Основной целью исследования ISAIAH является изучение потенциальных преимуществ антитела к IL-1β, канакинумаба (раствор для инъекций), при лечении алкогольного гепатита.

Исследование будет проводиться у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом (mDF* ≥ 32 и MELD ≤27) с лечением, начатым во время индексной госпитализации с этим заболеванием.

Первичной конечной точкой исследования является гистологическое улучшение алкогольного гепатита при биопсии печени через 28 дней лечения по сравнению с исходным уровнем. Гистологическое улучшение определяется как уменьшение очагового воспаления (независимо от типа клеток).

Пациенты, отвечающие критериям приемлемости, будут рандомизированы и пролечены. Однократная доза 3 мг/кг канакинумаба или идентичного плацебо будет вводиться внутривенно на исходном уровне (день 1). Канакинумаб будет приготовлен путем разбавления в 100 мл 5% декстрозы исследователем в каждом центре.

Пациенты с АСТ >2 x ВГН на 28-й день получат вторую дозу исследуемого препарата 3 мг/кг, вводимую внутривенно. на 28 день. Пациенты, получавшие плацебо на исходном уровне, будут получать плацебо. Пациенты, получавшие канакинумаб на исходном уровне, будут получать канакинумаб.

Общее время наблюдения за каждым пациентом составляет 90 дней.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

Фаза

Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Соединенное Королевство
- - Bristol, Соединенное Королевство
    - University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
  - Glasgow, Соединенное Королевство
    - Queen Elizabeth University Hospital
  - Glasgow, Соединенное Королевство, G4 0SF
    - Glasgow Royal Infirmary, Greater Glasgow & Clyde
  - Leeds, Соединенное Королевство
    - Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
  - Liverpool, Соединенное Королевство
    - Aintree University Hospital
  - Liverpool, Соединенное Королевство
    - Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust
  - London, Соединенное Королевство
    - Royal Free London NHS Foundation Trust
  - London, Соединенное Королевство
    - King's College Hospital NHS Foundation Trust
  - London, Соединенное Королевство, W2 1NY
    - Imperial College Healthcare NHS Foundation Trust
  - London, Соединенное Королевство
    - Chelsea and Westminster Hospital NHS Foundation Trust
  - London, Соединенное Королевство
    - St George's University Hospitals NHS Foundation Trust
  - Newcastle Upon Tyne, Соединенное Королевство
    - The Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
  - Nottingham, Соединенное Королевство
    - Nottingham University Hospitals NHS Trust
  - Oxford, Соединенное Королевство, OX3 9DU
    - John Radcliffe Hospital, Oxford University NHS Foundation Trust
  - Plymouth, Соединенное Королевство
    - Plymouth Hospitals NHS Trust
  - Southampton, Соединенное Королевство
    - University Hospital Southampton NHS Foundation Trust

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

Пациенты мужского и женского пола в возрасте 18 лет и старше на момент скрининга
Клинический диагноз алкогольного гепатита при скрининге:
- Билирубин сыворотки > 80 мкмоль/л
- Избыточное употребление алкоголя в анамнезе (> 80 г/день для мужчин, > 60 г/день для женщин) в течение 6 недель до визита для скрининга
- Менее 4 недель с момента госпитализации при исходном визите
mDF* ≥ 32 и MELD ≤ 27 на исходном визите
Информированное согласие
Женщины детородного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции (как указано в разделе 9.6).

Критерий исключения:

Воздержание от алкоголя более 6 недель до рандомизации/посещения исходного уровня
Продолжительность клинически выраженной желтухи > 3 месяцев до исходного визита
Другие причины заболевания печени, включая:
- Признаки хронического вирусного гепатита (гепатит B или C)
- Билиарная непроходимость
- Гепатоцеллюлярная карцинома
Доказательства текущего злокачественного новообразования (кроме немеланотического рака кожи)
Предыдущее участие в исследовании или использование преднизолона или любых системных стероидов (эквивалентно дозе системного преднизолона> 20 мг) в течение 6 недель после скрининга.
АСТ >500 ЕД/л или АЛТ >300 ЕД/л (несовместимо с алкогольным гепатитом)
Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке >220 мкмоль/л (2,5 мг/дл) или нуждающиеся в почечной поддержке (см. ниже)
Пациенты, зависящие от инотропной поддержки (адреналин или норадреналин). Терлипрессин разрешен
Варикозное кровотечение при поступлении
Нелеченный сепсис (см. ниже)
Пациенты с известной гиперчувствительностью или противопоказаниями к канакинумабу.
Пациенты с кровоизлиянием в мозг, обширным кровоизлиянием в сетчатку, острым инфарктом миокарда (в течение последних 6 недель) или тяжелой сердечной аритмией (не включая мерцательную аритмию)
Беременные или кормящие женщины
Пациенты, получавшие другие ингибиторы ИЛ-1 и биологические препараты или любые другие иммунодепрессанты в течение 3 месяцев после участия в исследовании.
Установленная инфекция ВИЧ при скрининге или рандомизации
История или признаки туберкулеза (ТБ) (активной или латентной) инфекции
Активные текущие воспалительные заболевания, отличные от ААГ, которые могут исказить оценку пользы терапии канакинумабом.
Основные метаболические, гематологические, почечные, легочные, неврологические, эндокринные, сердечные, инфекционные или желудочно-кишечные заболевания, включая нейтропению (ANC <1,5) и лейкопению, которые, по мнению исследователя, снижают иммунитет субъекта и/или помещают субъекта в неприемлемое риск для участия в иммуномодулирующей терапии.
Серьезные медицинские проблемы или заболевания, включая, помимо прочего, следующие: неконтролируемая гипертензия (≥160/95 мм рт. ст.), застойная сердечная недостаточность [статус Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса III или IV], неконтролируемый диабет
Вакцинация живой вакциной в течение 3 месяцев до исходного уровня

Учебный план

В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Основная цель: Уход
Распределение: Рандомизированный
Интервенционная модель: Параллельное назначение
Маскировка: Четырехместный

Количество рук

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия	Вмешательство/лечение
Активный компаратор: Канакинумаб 150 мг/мл раствор для инъекции Раствор 150 мг/мл для инъекции	Лекарство: Канакинумаб 150 мг/мл раствор для инъекций Канакинумаб 150 мг/мл раствор для инъекций
Плацебо Компаратор: Декстроза	Лекарство: Плацебо 100 мл 5% декстрозы

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата	Мера Описание	Временное ограничение
Количество пациентов, представляющих гистологическое улучшение алкогольного гепатита при биопсии печени после 28 дней лечения по сравнению с исходным уровнем. Временное ограничение: Базовая линия и 28 дней	Гистологическое улучшение определяется как снижение воспаления лобуляра (независимо от типа клеток).	Базовая линия и 28 дней

Вторичные показатели результатов

Мера результата	Мера Описание	Временное ограничение
Разница в пропорциях участников с улучшением инфильтрата полиморфонуклеарных клеток с исходного уровня до 28 -х. Временное ограничение: Базовая линия и 28 дней	Улучшение будет записано как бинарный да/нет результата. Результат будет проанализирован как доля пациентов, в каждой группе лечения, с улучшением каждого отдельного компонента (инфильтрат полиморфонуклеарных клеток, штурманые гепатоциты и стеатоз).	Базовая линия и 28 дней
Количество пациентов, представляющих изменения в степени фиброза (AHHS) от исходного уровня до 28 -го дня Временное ограничение: Базовая линия и 28 дней	Где наличие мостового фиброза или цирроза на 28 -й день является результатом. Была использована модель логистической регрессии Firth. Термин перехвата и индикатор лечения - единственные переменные предиктора.	Базовая линия и 28 дней
Количество участников, представляющих изменения в классе стеатоза (NAS) от базового уровня до 28 -х годов Временное ограничение: 28 дней	Количество пациентов, у которых гистологическая степень стеатоза печени улучшилась между исходным уровнем и 28 -м днем. Стеатоз оценивается с использованием порядковой шкалы (1,2,3,4). Существует четыре категории стеатоза.	28 дней
Количество участников, представляющих изменения в градиенте венозного давления в печени (HVPG) между исходным уровнем и 28 -м днем. Временное ограничение: 28 дней	Эта мера результата была включена в протокол в качестве вторичной цели. Однако не было получено никаких данных, поскольку HVPG трудно получить, и поэтому показатель результата была заброшена	28 дней
Количество участников, представляющих изменения в сыворотке CK18-M30/M65 от базового уровня до 7, 14, 21, 28, 42 и 90 Временное ограничение: Базовая линия и 7, 14, 21, 28, 42, 90 дней	Образцы не были доступны. Это было сообщено в качестве отклонения SAP в последнем статистическом отчете.	Базовая линия и 7, 14, 21, 28, 42, 90 дней
Изменение концентрации билирубина в сыворотке от базовой линии на 28 день Временное ограничение: 28 дней		28 дней
Изменение оценки MELD (модель для заболевания конечной стадии) на базовом уровне на 28-й день 28 Временное ограничение: День 0 по 28 день	Оценка MELD основана на следующей формуле: MELD SCORE = (9,57 * ln (креатинин)) + (3,78 * ln (билирубин)) + (11,2 * ln (inr)) + 6,43. Более высокий балл - худший результат. Минимальное значение составляет около 9, а максимальное значение составляет около 40.	День 0 по 28 день
Изменение показателя алкогольного гепатита в Глазго (GAHS) с 28 -го дня Временное ограничение: День 0 по 28 день	Предсказает смертность у пациентов с алкогольным гепатитом путем лабораторных результатов и возраста. Оценка GAHS рассчитывается после Forrest et al., 2007, где оценка от 5 до 12 присваивается на основе возраста, WCC, мочевины, PT -соотношения или INR и билирубина. Более высокий балл означает худший результат, а оценка, превышающий или равный 9, связан с плохим прогнозом. Мера результата - оценка на 28 -й день - оценка на 0 -й день 0	День 0 по 28 день
Изменение оценки дискриминантной функции Мэддри (MDF) с базового уровня на 28 -й день Временное ограничение: 28 дней	MDF рассчитывается с использованием следующей формулы: MDF = 4,6 x (время протромбина - время управления) + сывороточный билирубин (мкмоль / л) / 17. Более высокий балл связан с более низким прогнозом. Значение более 32 подразумевает плохой результат.	28 дней
Оценка лилля на 7 -й день Временное ограничение: 7 дней	Оценка Lille рассчитывается как exp (-r)/[1 + exp (-r)], где r = [3,19 - (0,101* Возраст за годы)] + (1,47* альбумин на исходном уровне в г/дл) + [0,28215* (билирубин на исходном уровне - Билирубин в день 8 в мг/дл)] - [0.206* (if -creatinine> = 1.3 = 1. [0,11115Базовая линия билирубина в мг/дл] - (0,0096Время протромбина в секунды на исходном уровне). Модель Lille предсказывает уровень смертности в течение 6 месяцев. Оценки> 0,45 предсказывают 6-месячную выживаемость 25%. Баллы <0,45 предсказывают 6-месячную выживаемость 85%.	7 дней
Количество пациентов с разрешением синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) на 28 -й день у пациентов с SIRS на исходном уровне Временное ограничение: 28 дней	Рекомендации Американского колледжа грудной врачей/Консенсусная конференция Общества интенсивной медицины; где SIRS представляет присутствие 2 или более критериев из следующего: Температура <36 ºC или> 38 ºC Частота сердечных сокращений> 90 ударов/минута Скорость дыхания> 20 вдоха/минутная или венозная PCO2 <32 мм рт. Ст. Количество лейкоцитов> 12 000/мм3 или <4000/мм3 или полосовые формы> 10%	28 дней
Количество пациентов с частотой синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) на 28 -й день у пациентов без SIRS на исходном уровне Временное ограничение: 28 дней	Рекомендации Американского колледжа грудной врачей/Консенсусная конференция Общества интенсивной медицины; где SIRS представляет присутствие 2 или более критериев из следующего: Температура <36 ºC или> 38 ºC Частота сердечных сокращений> 90 ударов/минута Скорость дыхания> 20 вдоха/минутная или венозная PCO2 <32 мм рт. Ст. Количество лейкоцитов> 12 000/мм3 или <4000/мм3 или полосовые формы> 10%	28 дней
Количество смертей в день 90 Временное ограничение: 90 дней	Количество смертей на соотношение рук и опасности.	90 дней
Количество пациентов с инфекцией в течение 90 дней Временное ограничение: 90 дней		90 дней
Количество пациентов с острым повреждением почек в течение 90 дней Временное ограничение: 90 дней		90 дней
Количество пациентов с вариковым кровотечением в течение 90 дней Временное ограничение: 90 дней		90 дней
Количество участников с нежелательными событиями, связанными с лечением Временное ограничение: 90 дней	Безопасность и переносимость канакинумаба будут оцениваться путем измерения ряда участников с побочными явлениями, связанными с лечением.	90 дней
Сывороточные и плазменные биомаркеры печени функции и воспаления, включая профили цитокинов, которые могут указывать на степень ответа на ингибирование IL-1B. Временное ограничение: 90 дней	Данные не были доступны во время окончательного анализа. Цель состоит в том, чтобы контролировать базовые уровни цитокинов, связанных с активацией воспаления и их изменениями после активного лечения IMP. Предложенный метод и цитокины заключаются в следующем: Набор MSD 7-PLEX будет использоваться для обнаружения следующих цитокинов: IL-18, IL-1β, IL-1RA, IL-6, IL-8, IFNγ * и TNF-α Ella 1-Plex будет использоваться для обнаружения следующих цитокинов: IL-18BPA	90 дней
Уровни СРБ на 28 день Временное ограничение: 28 дней		28 дней
Продолжительность пребывания в больнице Временное ограничение: 90 дней		90 дней
Разница в пропорциях участников с улучшением воздушных гепатоцитов между группами лечения. Временное ограничение: День 28	Улучшение будет записано как бинарный да/нет результата. Результат будет анализироваться как доля пациентов, в каждой группе лечения, с 95% доверительными интервалами.	День 28
Разница в пропорциях улучшения стеатоза между группами лечения на 28 -й день Временное ограничение: День 28	Улучшение будет записано как бинарный да/нет результата. Результат будет анализироваться как доля пациентов, в каждой группе лечения, с 95% доверительными интервалами.	День 28
Количество пациентов, представляющих изменения в степени инфильтрации нейтрофилов (AHHS) от исходного уровня до 28 -го дня Временное ограничение: День 28	Где/мягкая полиморфонуклеарная инфильтрация на 28 -й день является результатом. Была использована модель логистической регрессии. Термин перехвата, базовый индикатор измерения и обработки является единственным предиктором переменным.	День 28
Количество пациентов, представляющих изменения в наличии мегамитохондрий (AHHS) от исходного уровня до 28 -го дня Временное ограничение: День 28	Где нет мегамитохондрий на 28 -й день, не является результатом. Была использована модель логистической регрессии Firth. Термин перехвата, базовый индикатор измерения и обработки является единственным предиктором переменным.	День 28
Количество пациентов, представляющих изменения типа билирубиностаза (аааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааааа из исходного уровня до 28 -х Временное ограничение: День 28	Там, где есть 3 результата: (1) нет или только гепатоцеллюлярный, (2) протокол или канальскую, (3) канальскую или протоковую плюс гепатоцеллюлярный. Была использована порядковая модель логистической регрессии. Термин перехвата, базовый индикатор измерения и обработки является единственным предиктором переменным.	День 28
Количество пациентов, представляющих изменения в воспалении лобуляра (NAS) от исходного уровня до 28 -го дня Временное ограничение: День 28	Существует четыре категории: (1) нет фокусов, (2) <2 очага на 200x поле, (3) от 2 до 4 фокусов на поле 200x и (4)> 4 фокала за 200x поле. Порядка логистическая регрессия использовалась.	День 28
Количество пациентов, представляющих изменения в воздушном шаре гепатоцитов (NAS) от исходного уровня до 28 -х Временное ограничение: День 28	Существует три категории: (1) нет, (2) мало воздушных ячеек и (3) многие ячейки/заметные воздушные шары. Порядка логистическая регрессия использовалась.	День 28
Количество пациентов с сепсисом более 90 дней Временное ограничение: 90 дней		90 дней
Количество пациентов с асцитом в течение 90 дней Временное ограничение: 90 дней		90 дней
Количество пациентов с энцефалопатией в течение 90 дней Временное ограничение: 90 дней		90 дней

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Imperial College London

Соавторы

Novartis Pharmaceuticals

Следователи

Директор по исследованиям: Mark Thursz, Imperial College London

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Vergis N, Patel V, Bogdanowicz K, Czyzewska-Khan J, Fiorentino F, Day E, Cross M, Foster N, Lord E, Goldin R, Forrest E, Thursz M. IL-1 Signal Inhibition In Alcoholic Hepatitis (ISAIAH): a study protocol for a multicentre, randomised, placebo-controlled trial to explore the potential benefits of canakinumab in the treatment of alcoholic hepatitis. Trials. 2021 Nov 11;22(1):792. doi: 10.1186/s13063-021-05719-2.

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

12 февраля 2019 г.

Первичное завершение (Действительный)

31 марта 2023 г.

Завершение исследования (Действительный)

31 марта 2023 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

10 декабря 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

11 декабря 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

13 декабря 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

25 марта 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

17 февраля 2025 г.

Последняя проверка

1 февраля 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

17SM4152
231612 (Другой идентификатор: IRAS)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Ингибирование сигнала IL-1 при алкогольном гепатите (ISAIAH)