Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Inhibice signálu IL-1 u alkoholické hepatitidy (ISAIAH)

17. února 2025 aktualizováno: Imperial College London

Inhibice signálu IL-1 u alkoholické hepatitidy (ISAIAH)

Alkoholická hepatitida (AH) je floridní projev alkoholického onemocnění jater charakterizovaného selháním jater v kontextu nedávné a těžké konzumace alkoholu. Tento stav s sebou nese vysoké riziko úmrtí; pacienti s těžkou AH mají 30% mortalitu 90 dnů po prezentaci.

V současné době neexistuje účinná léčba těžké alkoholické hepatitidy. Na základě našich současných znalostí patogeneze onemocnění je IL-1 (interleukin) klíčovým mediátorem jaterního zánětu odpovědného za metabolické poruchy, aktivaci hvězdicových buněk fibrogeneze a následně portální hypertenzi.

Canakinumab je registrovaný monoklonální protilátkový inhibitor IL-1 a může následně zvrátit nežádoucí účinky cytokinu u pacientů s touto poruchou. Hlavním cílem studie ISAIAH je proto prozkoumat potenciální přínosy IL-1β protilátky, kanakinumabu (injekční roztok), při léčbě alkoholické hepatitidy.

ISIAAH je multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná (1:1), placebem kontrolovaná studie. Studie bude sledovat pacienty po dobu 90 dnů a bude probíhat v centrech po celém Spojeném království. Do každého ramene studie bude přijato 26 pacientů: celkem 52 pacientů.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Hlavním cílem studie ISAIAH je prozkoumat potenciální přínosy IL-1β protilátky, kanakinumabu (injekční roztok), při léčbě alkoholické hepatitidy.

ISIAAH je multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná (1:1), placebem kontrolovaná studie. Studie bude sledovat pacienty po dobu 90 dnů a bude probíhat v centrech po celém Spojeném království. Do každého ramene studie bude přijato 26 pacientů: celkem 52 pacientů.

Studie bude provedena u pacientů s těžkou alkoholickou hepatitidou (mDF* ≥ 32 a MELD ≤ 27) s léčbou zahájenou během hospitalizace v indexové nemocnici s tímto onemocněním.

Primárním cílovým parametrem studie je histologické zlepšení alkoholické hepatitidy při jaterní biopsii po 28 dnech léčby ve srovnání s výchozí hodnotou. Histologické zlepšení je definováno jako snížení lobulárního zánětu (bez ohledu na typ buňky).

Pacienti splňující kritéria vhodnosti budou randomizováni a léčeni. Jedna dávka 3 mg/kg kanakinumabu nebo identické placebo bude podáváno intravenózně na začátku (den 1). Kanakinumab bude připraven zředěním ve 100 ml 5% dextrózy nezaslepeným výzkumným personálem na každém místě.

Pacienti s AST >2 x ULN v den 28 dostanou druhou dávku 3 mg/kg studovaného léku podanou i.v. v den 28. Pacienti, kteří dostávali placebo na začátku, dostanou placebo. Pacienti, kteří dostávali kanakinumab na začátku, dostanou kanakinumab.

Celková doba sledování každého pacienta je 90 dní.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

55

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené království
      • Bristol, Spojené království
        • University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
      • Glasgow, Spojené království
        • Queen Elizabeth University Hospital
      • Glasgow, Spojené království, G4 0SF
        • Glasgow Royal Infirmary, Greater Glasgow & Clyde
      • Leeds, Spojené království
        • Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
      • Liverpool, Spojené království
        • Aintree University Hospital
      • Liverpool, Spojené království
        • Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust
      • London, Spojené království
        • Royal Free London NHS Foundation Trust
      • London, Spojené království
        • King's College Hospital NHS Foundation Trust
      • London, Spojené království, W2 1NY
        • Imperial College Healthcare NHS Foundation Trust
      • London, Spojené království
        • Chelsea and Westminster Hospital NHS Foundation Trust
      • London, Spojené království
        • St George's University Hospitals NHS Foundation Trust
      • Newcastle Upon Tyne, Spojené království
        • The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
      • Nottingham, Spojené království
        • Nottingham University Hospitals Nhs Trust
      • Oxford, Spojené království, OX3 9DU
        • John Radcliffe Hospital, Oxford University NHS Foundation Trust
      • Plymouth, Spojené království
        • Plymouth Hospitals Nhs Trust
      • Southampton, Spojené království
        • University Hospital Southampton NHS foundation Trust

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Muži a ženy ve věku 18 let nebo starší při screeningu

  • Klinická diagnóza alkoholické hepatitidy při screeningu:

    • Sérový bilirubin > 80μmol/l
    • Anamnéza nadměrného alkoholu (> 80 g/den muži, > 60 g/den ženy) do 6 týdnů před návštěvou screeningu
    • Méně než 4 týdny od přijetí do nemocnice při vstupní návštěvě
  • mDF* ≥ 32 a MELD ≤ 27 při vstupní návštěvě
  • Informovaný souhlas
  • Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce (jak je uvedeno v bodě 9.6).

Kritéria vyloučení:

  • Abstinence alkoholu > 6 týdnů před randomizací/základní návštěvou
  • Trvání klinicky zjevné žloutenky > 3 měsíce před vstupní návštěvou

  • Jiné příčiny onemocnění jater, včetně:

    • Důkaz chronické virové hepatitidy (hepatitida B nebo C)
    • Biliární obstrukce
    • Hepatocelulární karcinom
  • Důkazy o současné malignitě (kromě nemelanózní rakoviny kůže)
  • Předchozí vstup do studie nebo použití buď prednisolonu nebo jakýchkoli systémových steroidů (ekvivalentní dávce systémového prednisolonu > 20 mg) během 6 týdnů od screeningu.
  • AST >500 U/L nebo ALT >300 U/L (není kompatibilní s alkoholickou hepatitidou)
  • Pacienti se sérovým kreatininem >220 μmol/l (2,5 mg/dl) nebo vyžadující podporu ledvin (viz níže)
  • Pacienti závislí na inotropní podpoře (adrenalin nebo noradrenalin). Terlipresin je povolen
  • Varixové krvácení při tomto příjmu
  • Neléčená sepse (viz níže)
  • Pacienti se známou přecitlivělostí nebo kontraindikacemi na kanakinumab
  • Pacienti s mozkovým krvácením, rozsáhlým retinálním krvácením, akutním infarktem myokardu (během posledních 6 týdnů) nebo závažnými srdečními arytmiemi (kromě fibrilace síní)
  • Těhotné nebo kojící ženy
  • Pacienti léčení jinými inhibitory IL-1 a biologickými látkami nebo jakýmikoli jinými imunosupresivy během 3 měsíců od účasti ve studii.
  • Známá infekce HIV při screeningu nebo randomizaci
  • Anamnéza nebo důkaz tuberkulózy (TBC) (aktivní nebo latentní) infekce
  • Aktivní probíhající zánětlivá onemocnění jiná než AAH, která by mohla zmást hodnocení přínosu léčby kanakinumabem
  • Základní metabolické, hematologické, renální, plicní, neurologické, endokrinní, kardiální, infekční nebo gastrointestinální stavy, včetně neutropenie (ANC <1,5) a leukopenie, které podle názoru zkoušejícího oslabují imunitu subjektu a/nebo staví subjekt do nepřijatelného stavu riziko účasti na imunomodulační terapii.
  • Významné zdravotní problémy nebo onemocnění, včetně, ale bez omezení na následující: nekontrolovaná hypertenze (≥160/95 mmHg), městnavé srdeční selhání [stav New York Heart Association třídy III nebo IV], nekontrolovaný diabetes
  • Očkování živou vakcínou do 3 měsíců před výchozím stavem

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Čtyřnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: Canakinumab 150 mg/ml roztoku pro injekci
Roztok 150 mg/ml pro injekci
Lék: Canakinumab 150 mg/ml injekční roztok
Canakinumab 150 mg/ml injekční roztok
Komparátor placeba: Dextróza
Lék: Placebo
100 ml 5% dextrózy

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet pacientů představujících histologické zlepšení alkoholické hepatitidy na biopsii jater po 28 dnech léčby ve srovnání s výchozím stavem.
Časové okno: Základní linie a 28 dní
Histologické zlepšení je definováno jako snižování lobulárního zánětu (bez ohledu na typ buňky).
Základní linie a 28 dní

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Rozdíl v poměrech účastníků se zlepšením infiltruje polymorfonukleární buňky od výchozí hodnoty do 28. dne.
Časové okno: Základní linie a 28 dní
Zlepšení bude zaznamenáno jako binární výsledek ano/ne. Výsledek bude analyzován jako podíl pacientů v každé léčebné skupině se zlepšením na každé jednotlivé složce (infiltrát polymorfonukleárních buněk, balónované hepatocyty a steatózu).
Základní linie a 28 dní
Počet pacientů prezentujících změny stupně fibrózy (AHHS) od základní linie do 28. dne
Časové okno: Základní linie a 28 dní
Výsledkem je přítomnost přemostění fibrózy nebo cirhózy v den 28. Byl použit model logistického regresního logistiky. Jediné predikční proměnné jsou termín a indikátor léčby.
Základní linie a 28 dní
Počet účastníků, kteří předkládají změny ve stupni steatózy (NAS) od základní linie do 28. dne
Časové okno: 28 dní
Počet pacientů, u nichž se histologický stupeň steatózy jater zlepšil mezi výchozím a 28. dnem. Steatóza se hodnotí pomocí pořadové stupnice (1,2,3,4). Existují čtyři kategorie stupně steatózy: (1) <5%, (2) 5% až 33%, (3)> 33% až 66% a (4)> 66% ordinální logistická regrese byla použita pro statistickou analýzu
28 dní
Počet účastníků, kteří předkládají změny v gradientu žilního tlaku v játrech (HVPG) mezi výchozím a 28. dnem
Časové okno: 28 dní
Toto opatření výsledku bylo zahrnuto do protokolu jako sekundárního cíle. Nicméně, žádná data nebyla generována, protože HVPG je obtížné získat, a proto bylo opuštěno opatření výsledku
28 dní
Počet účastníků, kteří předkládají změny v séru CK18-M30/M65 z výchozího dne do dne 7, 14, 21, 28, 42 a 90
Časové okno: Základní linie a 7, 14, 21, 28, 42, 90 dní
Vzorky nebyly k dispozici. V závěrečné statistické zprávě byla hlášena jako odchylka SAP.
Základní linie a 7, 14, 21, 28, 42, 90 dní
Změna koncentrace bilirubinu v séru z výchozí hodnoty na 28. den
Časové okno: 28 dní
28 dní
Změna v MELD (model pro konečné stadium onemocnění jater) skóre od výchozí hodnoty do 28. dne
Časové okno: Den 0 na den 28
Skóre Meld je založeno na následujícím vzorci: Meld Score = (9,57 * ln (kreatinin)) + (3,78 * ln (bilirubin)) + (11,2 * ln (INR)) + 6,43. Vyšší skóre je horší výsledek. Minimální hodnota je kolem 9 a maximální hodnota je kolem 40.
Den 0 na den 28
Změna skóre alkoholické hepatitidy Glasgow (GAHS) od 28. dne
Časové okno: Den 0 na den 28

Předpovídá úmrtnost u pacientů s alkoholickou hepatitidou podle laboratorních výsledků a věku. Skóre GAHS se počítá po Forrest et al., 2007, kde je skóre 5 až 12 přiřazeno na základě věku, WCC, močoviny, poměru PT nebo INR a bilirubinu. Vyšší skóre znamená horší výsledek a skóre větší nebo rovné 9 je spojeno se špatnou prognózou.

Opatření výsledku je skóre v den 28 - skóre v den 0
Den 0 na den 28
Změna skóre diskriminační funkce Maddrey (MDF) ze základní linie do 28. dne
Časové okno: 28 dní
MDF se počítá pomocí následujícího vzorce: MDF = 4,6 x (čas protrombinu - doba kontroly) + sérový bilirubin (μmol / l) / 17. Vyšší skóre je spojeno s horší prognózou. Hodnota více než 32 znamená špatný výsledek.
28 dní
Lille skóre v den 7
Časové okno: 7 dní

Skóre Lille se vypočítá jako exp (-r)/[1 + exp (-r)], kde R = [3,19 - (0,101* věk v letech)] + (1,47* albumin na začátku G/DL) + [0,28215* (bilirubin na základním linii - bilirubin v 8. dni v 8. dni)] - [0,206* (if kreatin> = 1,3 mg/dl) [0,11115*základní linie bilirubinu v mg/dl] - (0,0096*protrombinový čas ve sekundách na začátku).

Model Lille předpovídá úmrtnost do 6 měsíců. Skóre> 0,45 předpovídá 6měsíční přežití 25%. Skóre <0,45 předpovídají 6měsíční přežití 85%.
7 dní
Počet pacientů s rozlišením syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) v 28. den u pacientů s SIRS na začátku výšky
Časové okno: 28 dní

Doporučení Americké vysoké školy hrudníků/Společnost konference o kritické péči o medicínu; kde SIRS představuje přítomnost 2 nebo více kritérií z následujících:

  • Teplota <36 ° C nebo> 38 ° C
  • Srdeční frekvence> 90 rytmů/minuta
  • Respirační frekvence> 20 dech/minuta nebo žilní PCO2 <32 mmHg
  • Počet leukocytů> 12 000/mm3 nebo <4 000/mm3 nebo formy pásma> 10%
28 dní
Počet pacientů s incidencí syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) v den 28. den u pacientů bez SIR na začátku studie
Časové okno: 28 dní

Doporučení Americké vysoké školy hrudníků/Společnost konference o kritické péči o medicínu; kde SIRS představuje přítomnost 2 nebo více kritérií z následujících:

  • Teplota <36 ° C nebo> 38 ° C
  • Srdeční frekvence> 90 rytmů/minuta
  • Respirační frekvence> 20 dech/minuta nebo žilní PCO2 <32 mmHg
  • Počet leukocytů> 12 000/mm3 nebo <4 000/mm3 nebo formy pásma> 10%
28 dní
Počet úmrtí v den 90
Časové okno: 90 dní
Počet úmrtí na paži a poměr nebezpečí.
90 dní
Počet pacientů s infekcí po dobu 90 dnů
Časové okno: 90 dní
90 dní
Počet pacientů s akutním poškozením ledvin po dobu 90 dnů
Časové okno: 90 dní
90 dní
Počet pacientů s variceálním krvácením po dobu 90 dnů
Časové okno: 90 dní
90 dní
Počet účastníků s nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou
Časové okno: 90 dní
Bezpečnost a snášenlivost Canakinumabu bude hodnocena měřením řady účastníků s nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou.
90 dní
Sérové ​​a plazmatické biomarkery jaterní funkce a zánětu včetně profilů cytokinů, které mohou naznačovat stupeň odpovědi na inhibici IL-1B.
Časové okno: 90 dní

Data nebyla k dispozici v době konečné analýzy.

Cílem je sledovat základní hladiny cytokinů spojených s aktivací zánětlivého a jejich změny po aktivním ošetření IMP. Navrhovaná metoda a cytokiny jsou následující:

Kit MSD 7-Plex bude použita pro detekci následujících cytokinů: IL-18, IL-lp*, IL-1RA, IL-6, IL-8, IFNy ** a TNF-a

Ella 1-Plex bude použita pro detekci následujících cytokinů: IL-18BPA
90 dní
Úrovně CRP v den 28
Časové okno: 28 dní
28 dní
Délka pobytu v nemocnici
Časové okno: 90 dní
90 dní
Rozdíl v poměrech účastníků se zlepšením balónkových hepatocytů mezi léčebnými skupinami.
Časové okno: Den 28
Zlepšení bude zaznamenáno jako binární výsledek ano/ne. Výsledek bude analyzován jako podíl pacientů v každé léčebné skupině s 95% intervaly spolehlivosti.
Den 28
Rozdíl v poměrech zlepšení steatózy mezi léčenými skupinami v den 28
Časové okno: Den 28
Zlepšení bude zaznamenáno jako binární výsledek ano/ne. Výsledek bude analyzován jako podíl pacientů v každé léčebné skupině s 95% intervaly spolehlivosti.
Den 28
Počet pacientů představujících změny stupně infiltrace neutrofilů (AHHS) od základní linie do 28. dne
Časové okno: Den 28
Kde není výsledkem ne -/mírná polymorfonukleární infiltrace v 28. den. Byl použit logistický regresní model. Jediné predikční proměnné jsou termín interceptu, základní měření a indikátor léčby.
Den 28
Počet pacientů prezentujících změny v přítomnosti megamitochondrie (AHHS) od základní linie do 28. dne
Časové okno: Den 28
Kde není výsledkem 28 megamitochondrie v den 28. Byl použit model logistického regresního logistiky. Jediné predikční proměnné jsou termín interceptu, základní měření a indikátor léčby.
Den 28
Počet pacientů, kteří prezentují změny typu bilirubinostázy (AHHS) od výchozí hodnoty do 28. dne
Časové okno: Den 28
Kde existují 3 výsledky: (1) pouze nebo pouze hepatocelulární, (2) potrubí nebo kanalikulární, (3) kanálu nebo duktulární plus hepatocelulární. Byl použit model ordinální logistické regresní regres. Jediné predikční proměnné jsou termín interceptu, základní měření a indikátor léčby.
Den 28
Počet pacientů prezentujících změny v lobulárním zánětu (NAS) od základní linie do 28. dne
Časové okno: Den 28
Existují čtyři kategorie: (1) Žádné ohniska, (2) <2 ložiska na pole 200x, (3) 2 až 4 ložisky na 200x pole a (4)> 4 ložisky na 200x pole. Byla použita ordinální logistická regrese.
Den 28
Počet pacientů, kteří prezentují změny v balooningu hepatocytů (NAS) od základní linie do 28. dne
Časové okno: Den 28
Existují tři kategorie: (1) Žádné, (2) několik balónových buněk a (3) mnoho buněk/prominentního balónu. Byla použita ordinální logistická regrese.
Den 28
Počet pacientů se sepsou po dobu 90 dnů
Časové okno: 90 dní
90 dní
Počet pacientů s ascity po dobu 90 dnů
Časové okno: 90 dní
90 dní
Počet pacientů s encefalopatií po dobu 90 dnů
Časové okno: 90 dní
90 dní

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Imperial College London

Spolupracovníci

Novartis Pharmaceuticals

Vyšetřovatelé

  • Ředitel studie: Mark Thursz, Imperial College London

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

12. února 2019

Primární dokončení (Aktuální)

31. března 2023

Dokončení studie (Aktuální)

31. března 2023

Termíny zápisu do studia

První předloženo

10. prosince 2018

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

11. prosince 2018

První zveřejněno (Aktuální)

13. prosince 2018

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

25. března 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

17. února 2025

Naposledy ověřeno

1. února 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 17SM4152
  • 231612 (Jiný identifikátor: IRAS)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit