ADHDにおけるカルボキシルエステラーゼ1の遺伝子変異とメチルフェニデート
調査の概要
詳細な説明
精神刺激薬は、注意欠陥多動性障害 (ADHD) の第一選択の薬物療法であり、MPH はすべての覚醒剤使用量の約 50% を占めています。 MPH の処方は 1990 年以来 10 倍に増加しており、2010 年には 1,800 万件の処方箋が発行されました。これには 190 万件の MPH の新規開始が含まれており、2 歳から 11 歳の子供に処方される医薬品としては 5 番目に多く、最も頻繁に処方される医薬品となっています。 12〜17歳のあらゆる種類の処方薬。 小児患者の MPH への年間曝露は非常に高く、MPH は米国の子供に最も一般的に処方されている長期使用の経口薬の 1 つです。 MPH に関する 60 年近くの臨床経験があるにもかかわらず、MPH の薬物動態 (PK)、薬力学 (PD)、および有害作用における個人間の有意な変動性は、説明が不十分で予測不可能です。 ADHD 患者の最大 35% が MPH 療法に満足のいく反応を示しておらず、ADHD が持続しているにもかかわらず、さらに大きな割合で治療を中止しています。 未治療の患者を対象とした MPH の臨床試験では、かなりの数の患者が深刻で持続的な副作用に苦しんでおり、用量を減らすか、研究を中止する必要さえあります。 さらに、突然の心臓死を含むいくつかの重篤な副作用 (ADR) が MPH と関連付けられていますが、これらの関連付けの正確な理由はとらえどころがなく、議論の余地があります。 MPH の治療結果に関連する遺伝子バイオマーカーを特定するための研究努力が行われており、ほぼ独占的に MPH PD に関連する遺伝子 (ドーパミン輸送遺伝子 [DAT1、SLC6A3]) に焦点を当てています。 残念ながら、これらの研究から得られた知見は、いくぶん一貫性がなく、あいまいで、矛盾さえしており、MPH の PK の変動性を説明していません。 MPH 治療を受けた子供の薬理ゲノミクス研究では、臨床反応に関連する PK の個人差に関連する遺伝子の影響は評価されていません。 カルボキシルエステラーゼ-1 (CES1) は、多型 CES1 遺伝子によってコードされる豊富な肝酵素であり、MPH の代謝 (加水分解による不活性化) を触媒する唯一の肝酵素です。 CES1 の発現と活性は、個人によって大きく異なることが知られています。 最初の臨床的に重要な CES1 バリアント G143E (rs71647871) は、健康なボランティアの MPH PK 研究の過程で研究チームの研究室で発見され、MPH 代謝の大幅な障害をもたらしました。 このバリアントは、in vitro および臨床研究で、MPH およびその他の既知の CES1 基質の代謝を著しく損なうことが明確に示されています。 研究チームは、G143E バリアントのマイナー アレル頻度 (MAF) を一般集団の 3 ～ 4% と確立しました。 したがって、年間約 190 万人の MPH が新たに開始され、推定 133,000 人の小児患者 (つまり、 G143E 保因者の頻度 6-8%) は、薬物を代謝/不活性化する遺伝的障害を持ち、高い全身濃度の MPH にさらされ、付随するリスクや毒性にさらされます。 さらに、研究チームの in vitro 研究では、別の一般的な CES1 バリアント D203E (rs2307227) が MPH 代謝に対する活性の大幅な障害を示したことが明らかになりましたが、臨床反応に対する D203E の影響についてはさらなる解明が必要です。 さらに、CES1の薬理遺伝学に関する最近の集中的な研究にもかかわらず、多数の追加のCES1バリアントの機能は未決定のままです。
研究チームの仮説は、G143E や D203E などの CES1 バリアントが、CES1 の発現および/または活性を大幅に変化させ、それによって MPH の代謝と性質に影響を与える可能性があるというものです。 これらの影響は、ADHD 患者の MPH 治療反応と忍容性に関連して直接調査されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Beth Krone, PhD
- 電話番号：212-241-8012
- メール：beth.krone@mssm.edu
研究連絡先のバックアップ
- 名前：John Markowitz, PharmD
研究場所
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Florida
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Gainesville、Florida、アメリカ、32610
- 募集
- University of Florida
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コンタクト：
- Ben Burkley
- 電話番号：352-273-5283
- メール：burkley@cop.ufl.edu
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主任研究者：
- John Markowitz, PharmD
-
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New York
-
New York、New York、アメリカ、10029
- 募集
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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コンタクト：
- Beth Krone
- 電話番号：212-241-8012
- メール：beth.krone@mssm.edu
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コンタクト：
- Jeffrey Newcorn, MD
- 電話番号：212-659-8775
- メール：jeffrey.newcorn@mssm.edu
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主任研究者：
- Jeffrey Newcorn, MD
-
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、アメリカ、45229
- 完了
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98105
- 終了しました
- Seattle Children's Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 主な診断として ADHD を持つ 6 ～ 26 歳の若者
- MPH 試験の元参加者が PK 手順に招待される場合。
除外基準:
- 一次診断としてADHDを持っていない参加者
- -ADHDのMPHによる投薬治療を望まない、必要としない、または十分に健康でない参加者 治療および研究臨床医の臨床的判断による
- 喫煙者または妊娠中の参加者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：メチルフェニデート
ADHDの若者
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用量を決定するための研究
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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最大メチルフェニデート血漿濃度 (Cmax),
時間枠：最大8時間
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投与後に達成された最大血漿濃度。
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最大8時間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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最大濃度までの時間 (Tmax)
時間枠：最大8時間
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薬物投与後、最大血漿濃度に達する時間。吸収率と排出率が等しいとき。
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最大8時間
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血漿中濃度曲線下面積 (AUClast)
時間枠：最大8時間
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時間ゼロから最後の測定可能な濃度までの血漿濃度-時間曲線の下の面積。
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最大8時間
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血漿中濃度曲線下面積 (AUCinf)
時間枠：最大8時間
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時間ゼロから無限までの血漿濃度-時間曲線下の面積。
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最大8時間
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Mark Stein, PhD、University of Washington
- 主任研究者：Tanya Froehlich, MD、Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
- 主任研究者：Jeffrey Newcorn, MD、Icahn School of Medicine at Mount Sinai
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- GCO 17-0281
- 1R01HD093612-01A1 (米国 NIH グラント/契約)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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