Variación genética de carboxilesterasa 1 y metilfenidato en el TDAH
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los psicoestimulantes son la farmacoterapia de primera línea para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), y el MPH representa aproximadamente el 50 % de todo el uso de estimulantes. Ha habido un aumento de ~10 veces en la prescripción de MPH desde 1990, con 18 millones de prescripciones despachadas en 2010, incluidos 1,9 millones de nuevos inicios de MPH, lo que lo convierte en el quinto medicamento más recetado a niños de 2 a 11 años y el único más frecuente medicación prescrita de cualquier tipo en personas de 12 a 17 años. La exposición anual de los pacientes pediátricos al MPH es extremadamente alta y el MPH se encuentra entre los medicamentos orales de uso crónico más recetados para los niños estadounidenses. A pesar de los casi 60 años de experiencia clínica acumulada con MPH, la importante variabilidad interindividual en la farmacocinética (PK), la farmacodinámica (PD) y los efectos adversos de MPH se explica de manera inadecuada y es impredecible. Hasta el 35 % de los pacientes con TDAH no responden satisfactoriamente a la terapia con MPH, y un porcentaje aún mayor interrumpe el tratamiento a pesar de la persistencia del TDAH. Durante los ensayos clínicos de MPH en pacientes sin tratamiento previo, un número significativo sufre efectos adversos que son lo suficientemente graves y persistentes como para requerir reducciones de dosis o incluso la suspensión del estudio. Además, algunas reacciones adversas a los medicamentos (RAM) graves, incluida la muerte cardíaca súbita, se han asociado con MPH, aunque las razones precisas de estas asociaciones siguen siendo esquivas y controvertidas. Se han realizado esfuerzos de investigación para identificar biomarcadores genéticos asociados con los resultados terapéuticos de MPH, centrándose casi exclusivamente en genes relacionados con MPH PD (p. ej., gen transportador de dopamina [DAT1, SLC6A3]). Desafortunadamente, los hallazgos de estos estudios han sido algo inconsistentes, equívocos o incluso contradictorios, y no explican la variabilidad en la farmacocinética de MPH. Los estudios farmacogenómicos en niños tratados con MPH no han evaluado la influencia de los genes asociados con la variabilidad individual en PK en relación con la respuesta clínica. La carboxilesterasa-1 (CES1), una abundante enzima hepática codificada por el gen polimórfico CES1, es la única enzima hepática que cataliza el metabolismo (es decir, la desactivación hidrolítica) de MPH. Se sabe que la expresión y la actividad de CES1 varían sustancialmente entre los individuos. La primera variante G143E (rs71647871) de CES1 clínicamente significativa, descubierta en el laboratorio del equipo de estudio durante el curso de un estudio PK de MPH en voluntarios sanos, condujo a graves deficiencias en el metabolismo de MPH. Se ha demostrado inequívocamente que esta variante in vitro y en estudios clínicos conduce a un metabolismo significativamente alterado de MPH y otros sustratos conocidos de CES1. El equipo de estudio ha establecido la frecuencia del alelo menor (MAF) de la variante G143E en un 3-4 % en la población general. En consecuencia, con ~1,9 millones de nuevos inicios de MPH anualmente, se estima que 133 000 pacientes pediátricos (es decir, La frecuencia del portador G143E 6-8%) con una capacidad genéticamente alterada para metabolizar/desactivar el fármaco lo recibirán, exponiéndolos a altas concentraciones sistémicas de MPH y cualquier riesgo o toxicidad concomitante. Además, los estudios in vitro del equipo de estudio han revelado que otra variante común de CES1, D203E (rs2307227), exhibió una actividad significativamente alterada en el metabolismo de MPH, aunque los efectos sobre D203E en la respuesta clínica necesitan mayor aclaración. Además, a pesar de la investigación intensiva reciente sobre la farmacogenética de CES1, las funciones de una gran cantidad de variantes adicionales de CES1 siguen sin determinarse.
La hipótesis del equipo de estudio es que las variantes de CES1, como G143E y D203E, pueden alterar significativamente la expresión y/o la actividad de CES1, lo que influye en el metabolismo y la disposición de MPH. Estas influencias se investigarán directamente en relación con la respuesta terapéutica y la tolerabilidad del MPH en pacientes con TDAH.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Beth Krone, PhD
- Número de teléfono: 212-241-8012
- Correo electrónico: beth.krone@mssm.edu
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: John Markowitz, PharmD
Ubicaciones de estudio
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Florida
-
Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- Reclutamiento
- University of Florida
-
Contacto:
- Ben Burkley
- Número de teléfono: 352-273-5283
- Correo electrónico: burkley@cop.ufl.edu
-
Investigador principal:
- John Markowitz, PharmD
-
-
New York
-
New York, New York, Estados Unidos, 10029
- Reclutamiento
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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Contacto:
- Beth Krone
- Número de teléfono: 212-241-8012
- Correo electrónico: beth.krone@mssm.edu
-
Contacto:
- Jeffrey Newcorn, MD
- Número de teléfono: 212-659-8775
- Correo electrónico: jeffrey.newcorn@mssm.edu
-
Investigador principal:
- Jeffrey Newcorn, MD
-
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
- Terminado
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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-
Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Terminado
- Seattle Children's Hospital
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Jóvenes de 6 a 26 años con TDAH como diagnóstico principal
- Para que los ex participantes de los ensayos de MPH sean invitados nuevamente para los procedimientos de PK.
Criterio de exclusión:
- Participantes que no tienen TDAH como diagnóstico principal
- Participantes que no desean, requieren o no están lo suficientemente sanos para el tratamiento con medicamentos con MPH para el TDAH según el criterio clínico de los médicos tratantes y del estudio
- Participantes que son fumadores o están embarazadas
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Metilfenidato
Jóvenes con TDAH
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estudio para determinar la dosis
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Concentración plasmática máxima de metilfenidato (Cmax),
Periodo de tiempo: hasta 8 horas
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La concentración plasmática máxima alcanzada después de la dosificación.
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hasta 8 horas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tiempo hasta la concentración máxima (Tmax)
Periodo de tiempo: hasta 8 horas
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El tiempo después de la administración de un fármaco cuando se alcanza la concentración plasmática máxima; cuando la tasa de absorción es igual a la tasa de eliminación.
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hasta 8 horas
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Área bajo la curva de concentración plasmática (AUClast)
Periodo de tiempo: hasta 8 horas
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Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración medible.
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hasta 8 horas
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Área bajo la curva de concentración plasmática (AUCinf)
Periodo de tiempo: hasta 8 horas
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Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito.
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hasta 8 horas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Mark Stein, PhD, University of Washington
- Investigador principal: Tanya Froehlich, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
- Investigador principal: Jeffrey Newcorn, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Desordenes mentales
- Trastornos por Déficit de Atención y Conducta Disruptiva
- Trastornos del neurodesarrollo
- Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de la captación de neurotransmisores
- Moduladores de transporte de membrana
- Agentes de dopamina
- Inhibidores de la captación de dopamina
- Estimulantes del Sistema Nervioso Central
- Metilfenidato
Otros números de identificación del estudio
- GCO 17-0281
- 1R01HD093612-01A1 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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