Variação Genética da Carboxilesterase 1 e Metilfenidato no TDAH
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os psicoestimulantes são a farmacoterapia de primeira linha para o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), e o MPH é responsável por aproximadamente 50% de todo o uso de estimulantes. Houve um aumento de aproximadamente 10 vezes na prescrição de MPH desde 1990, com 18 milhões de prescrições dispensadas em 2010, incluindo 1,9 milhão de novos inícios de MPH, tornando-o o quinto medicamento mais prescrito para crianças de 2 a 11 anos e o único mais frequente medicamentos prescritos de qualquer tipo para aqueles com idade entre 12 e 17 anos. A exposição anual de pacientes pediátricos ao MPH é extremamente alta e o MPH está entre os medicamentos orais de uso crônico mais comumente prescritos para crianças nos EUA. Apesar de quase 60 anos de experiência clínica acumulada com MPH, a significativa variabilidade interindividual na farmacocinética (PK) MPH, farmacodinâmica (PD) e efeitos adversos é explicada de forma inadequada e imprevisível. Até 35% dos pacientes com TDAH não respondem satisfatoriamente à terapia com MPH, e uma porcentagem ainda maior descontinua o tratamento apesar do TDAH persistente. Durante os ensaios clínicos de MPH em pacientes virgens de tratamento, um número significativo sofre de efeitos adversos graves e persistentes o suficiente para exigir reduções de dose ou até mesmo a retirada do estudo. Além disso, algumas reações adversas graves a medicamentos (RAMs) - incluindo morte súbita cardíaca - foram associadas ao MPH, embora as razões precisas para essas associações permaneçam indefinidas e controversas. Esforços de pesquisa têm sido feitos para identificar biomarcadores genéticos associados aos resultados terapêuticos do MPH, focando quase exclusivamente em genes relacionados ao MPH PD (por exemplo, gene transportador de dopamina [DAT1, SLC6A3]). Infelizmente, os achados desses estudos têm sido um tanto inconsistentes, ambíguos ou mesmo contraditórios, e não explicam a variabilidade na farmacocinética do MPH. Os estudos farmacogenómicos em crianças tratadas com MPH não avaliaram a influência dos genes associados à variabilidade individual da farmacocinética em relação à resposta clínica. A carboxilesterase-1 (CES1), uma enzima hepática abundante codificada pelo gene polimórfico CES1, é a única enzima hepática que catalisa o metabolismo (isto é, desativação hidrolítica) do MPH. Sabe-se que a expressão e a atividade de CES1 variam substancialmente entre os indivíduos. A primeira variante clinicamente significativa do CES1 G143E (rs71647871), descoberta no laboratório da equipe de estudo durante um estudo voluntário saudável de MPH PK, levou a graves deficiências no metabolismo do MPH. Foi demonstrado inequivocamente que esta variante in vitro e em estudos clínicos leva a um metabolismo significativamente prejudicado de MPH e outros substratos CES1 conhecidos. A equipe de estudo estabeleceu a frequência de alelos menores (MAF) da variante G143E como 3-4% na população em geral. Assim, com aproximadamente 1,9 milhão de novos inícios de MPH anualmente, estima-se que 133.000 pacientes pediátricos (ou seja, frequência do portador G143E 6-8%) com uma capacidade geneticamente prejudicada de metabolizar/desativar a droga irá recebê-la - expondo-os a altas concentrações sistêmicas de MPH e quaisquer riscos ou toxicidades concomitantes. Além disso, os estudos in vitro da equipe de estudo revelaram que outra variante comum da CES1, D203E (rs2307227), exibiu atividade significativamente prejudicada no metabolismo do MPH, embora os efeitos do D203E na resposta clínica precisem de mais elucidação. Além disso, apesar da recente pesquisa intensiva sobre a farmacogenética da CES1, as funções de um grande número de variantes adicionais da CES1 permanecem indeterminadas.
A hipótese da equipe de estudo é que as variantes de CES1, como G143E e D203E, podem alterar significativamente a expressão e/ou atividade de CES1, influenciando assim o metabolismo e disposição de MPH. Essas influências serão investigadas diretamente em relação à resposta terapêutica e tolerabilidade do MPH em pacientes com TDAH.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Beth Krone, PhD
- Número de telefone: 212-241-8012
- E-mail: beth.krone@mssm.edu
Estude backup de contato
- Nome: John Markowitz, PharmD
Locais de estudo
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Florida
-
Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- Recrutamento
- University of Florida
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Contato:
- Ben Burkley
- Número de telefone: 352-273-5283
- E-mail: burkley@cop.ufl.edu
-
Investigador principal:
- John Markowitz, PharmD
-
-
New York
-
New York, New York, Estados Unidos, 10029
- Recrutamento
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
-
Contato:
- Beth Krone
- Número de telefone: 212-241-8012
- E-mail: beth.krone@mssm.edu
-
Contato:
- Jeffrey Newcorn, MD
- Número de telefone: 212-659-8775
- E-mail: jeffrey.newcorn@mssm.edu
-
Investigador principal:
- Jeffrey Newcorn, MD
-
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
- Concluído
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Rescindido
- Seattle Children's Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Jovens de 6 a 26 anos com TDAH como diagnóstico primário
- Para ex-participantes de ensaios de MPH serem convidados a voltar para procedimentos de PK.
Critério de exclusão:
- Participantes que não têm TDAH como diagnóstico primário
- Participantes que não desejam, requerem ou não são saudáveis o suficiente para tratamento medicamentoso com MPH para TDAH de acordo com o julgamento clínico do tratamento e dos médicos do estudo
- Participantes que são fumantes ou grávidas
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Metilfenidato
Jovens com TDAH
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estudo para determinar a dose
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Concentração plasmática máxima de metilfenidato (Cmax),
Prazo: até 8 horas
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A concentração plasmática máxima alcançada após a dosagem.
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até 8 horas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Tempo para concentração máxima (Tmax)
Prazo: até 8 horas
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O tempo após a administração de um fármaco quando a concentração plasmática máxima é atingida; quando a taxa de absorção é igual à taxa de eliminação.
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até 8 horas
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Área sob a curva de concentração plasmática (AUClast)
Prazo: até 8 horas
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Área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo zero até a última concentração mensurável.
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até 8 horas
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Área sob a curva de concentração plasmática (AUCinf)
Prazo: até 8 horas
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Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero ao infinito.
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até 8 horas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Mark Stein, PhD, University of Washington
- Investigador principal: Tanya Froehlich, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
- Investigador principal: Jeffrey Newcorn, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Transtornos Mentais, Desordem Mental
- Transtornos de Déficit de Atenção e Comportamento Disruptivo
- Distúrbios do Neurodesenvolvimento
- Transtorno de Déficit de Atenção com Hiperatividade
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Neurotransmissores
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores de Captação de Neurotransmissores
- Moduladores de transporte de membrana
- Agentes de Dopamina
- Inibidores de Captação de Dopamina
- Estimulantes do Sistema Nervoso Central
- Metilfenidato
Outros números de identificação do estudo
- GCO 17-0281
- 1R01HD093612-01A1 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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