Karboksyyliesteraasi 1:n geneettinen variaatio ja metyylifenidaatti ADHD:ssa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Psykostimulantit ovat ensilinjan farmakoterapia tarkkaavaisuus-hyperaktiivisuushäiriössä (ADHD), ja MPH:n osuus on noin 50 % kaikesta stimulanttien käytöstä. MPH-reseptien määrä on lisääntynyt noin 10-kertaiseksi vuodesta 1990, ja vuonna 2010 määrättiin 18 miljoonaa reseptiä, mukaan lukien 1,9 miljoonaa uutta MPH-lääkettä, joten se on viidenneksi yleisin 2–11-vuotiaille lapsille määrätty lääke ja yleisin yksittäinen lääke. määrätyt lääkkeet 12–17-vuotiaille. Lapsipotilaiden vuotuinen altistuminen MPH:lle on äärimmäisen korkea, ja MPH on yksi yleisimmin määrätyistä kroonisessa käytössä suun kautta annettavista lääkkeistä yhdysvaltalaisille lapsille. Huolimatta lähes 60 vuoden kliinisestä kokemuksesta MPH:sta, merkittävä yksilöiden välinen vaihtelu MPH:n farmakokinetiikassa (PK), farmakodynamiikassa (PD) ja haittavaikutuksissa on riittämättömästi selitetty ja arvaamaton. Jopa 35 % ADHD-potilaista ei reagoi tyydyttävästi MPH-hoitoon, ja vielä suurempi prosenttiosuus keskeyttää hoidon jatkuvasta ADHD:sta huolimatta. MPH:n kliinisissä tutkimuksissa aiemmin hoitamattomilla potilailla huomattava osa kärsii haittavaikutuksista, jotka ovat niin vakavia ja pysyviä, että ne vaativat annoksen pienentämistä tai jopa tutkimuksen keskeyttämistä. Lisäksi joitakin vakavia haittavaikutuksia (ADR) - mukaan lukien äkillinen sydänkuolema - on liitetty MPH: hen, vaikka näiden yhteyksien tarkat syyt ovat edelleen vaikeaselkoisia ja kiistanalaisia. MPH:n terapeuttisiin tuloksiin liittyvien geneettisten biomarkkereiden tunnistamiseksi on yritetty tutkimuksia keskittyen lähes yksinomaan MPH PD:hen liittyviin geeneihin (esim. dopamiinin kuljettajageeni [DAT1, SLC6A3]). Valitettavasti näiden tutkimusten tulokset ovat olleet jossain määrin epäjohdonmukaisia, epäselviä tai jopa ristiriitaisia, eivätkä ne selitä MPH:n PK:n vaihtelua. MPH-hoidetuilla lapsilla tehdyt farmakogenomiset tutkimukset eivät ole arvioineet PK:n yksilölliseen vaihteluun liittyvien geenien vaikutusta kliiniseen vasteeseen. Karboksyyliesteraasi-1 (CES1), polymorfisen CES1-geenin koodaama runsas maksaentsyymi, on ainoa maksaentsyymi, joka katalysoi MPH:n metaboliaa (eli hydrolyyttistä deaktivaatiota). CES1:n ilmentymisen ja aktiivisuuden tiedetään vaihtelevan huomattavasti yksilöiden välillä. Ensimmäinen kliinisesti merkittävä CES1-variantti G143E (rs71647871), joka löydettiin tutkimusryhmän laboratoriosta terveen vapaaehtoisen MPH PK -tutkimuksen aikana, johti vakavaan MPH-aineenvaihdunnan heikkenemiseen. Tämän muunnelman on yksiselitteisesti osoitettu in vitro ja kliinisissä tutkimuksissa johtavan merkittävästi heikentyneeseen MPH:n ja muiden tunnettujen CES1-substraattien metaboliaan. Tutkimusryhmä on vahvistanut G143E-variantin vähäisemmäksi alleelitiheydeksi (MAF) 3–4 % yleisväestöstä. Näin ollen noin 1,9 miljoonalla uudella MPH-aloitusella vuosittain arviolta 133 000 lapsipotilasta (ts. G143E-kantajan esiintymistiheys 6-8 %), joilla on geneettisesti heikentynyt kyky metaboloida/deaktivoida lääkettä, vastaanottaa sen - altistaen heidät korkeille systeemisille MPH-pitoisuuksille ja kaikille siihen liittyville riskeille tai toksisuuksille. Lisäksi tutkimusryhmän in vitro -tutkimukset ovat paljastaneet, että toinen yleinen CES1-variantti D203E (rs2307227) osoitti merkittävästi heikentynyttä aktiivisuutta MPH-aineenvaihdunnassa, vaikka vaikutukset D203E:hen kliiniseen vasteeseen tarvitsevat lisäselvitystä. Lisäksi huolimatta viimeaikaisesta intensiivisestä CES1-farmakogenetiikkaa koskevasta tutkimuksesta, useiden muiden CES1-varianttien toiminnot ovat edelleen määrittelemättömiä.
Tutkimusryhmän hypoteesi on, että CES1-variantit, kuten G143E ja D203E, voivat merkittävästi muuttaa CES1:n ilmentymistä ja/tai aktiivisuutta, mikä vaikuttaa MPH:n metaboliaan ja dispositioon. Näitä vaikutuksia tutkitaan suoraan suhteessa MPH:n terapeuttiseen vasteeseen ja siedettävyyteen ADHD-potilailla.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Beth Krone, PhD
- Puhelinnumero: 212-241-8012
- Sähköposti: beth.krone@mssm.edu
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: John Markowitz, PharmD
Opiskelupaikat
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Yhdysvallat, 32610
- Rekrytointi
- University of Florida
-
Ottaa yhteyttä:
- Ben Burkley
- Puhelinnumero: 352-273-5283
- Sähköposti: burkley@cop.ufl.edu
-
Päätutkija:
- John Markowitz, PharmD
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10029
- Rekrytointi
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
-
Ottaa yhteyttä:
- Beth Krone
- Puhelinnumero: 212-241-8012
- Sähköposti: beth.krone@mssm.edu
-
Ottaa yhteyttä:
- Jeffrey Newcorn, MD
- Puhelinnumero: 212-659-8775
- Sähköposti: jeffrey.newcorn@mssm.edu
-
Päätutkija:
- Jeffrey Newcorn, MD
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Yhdysvallat, 45229
- Valmis
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Yhdysvallat, 98105
- Lopetettu
- Seattle Children's Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 6-26-vuotiaat nuoret, joilla ADHD on ensisijainen diagnoosi
- Entiset MPH-kokeiden osallistujat kutsutaan takaisin PK-toimenpiteisiin.
Poissulkemiskriteerit:
- Osallistujat, joilla ei ole ADHD:ta ensisijaisena diagnoosina
- Osallistujat, jotka eivät halua, tarvitse tai eivät ole tarpeeksi terveitä MPH-lääkehoitoon ADHD:n vuoksi hoitavien ja tutkimuskliinikon kliinisen arvion mukaan
- Osallistujat, jotka tupakoivat tai ovat raskaana
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Metyylifenidaatti
Nuoret, joilla on ADHD
|
tutkimus annoksen määrittämiseksi
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Plasman metyylifenidaatin enimmäispitoisuus (Cmax),
Aikaikkuna: jopa 8 tuntia
|
Suurin plasmapitoisuus, joka saavutetaan annostelun jälkeen.
|
jopa 8 tuntia
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Aika maksimipitoisuuteen (Tmax)
Aikaikkuna: jopa 8 tuntia
|
Aika lääkkeen antamisen jälkeen, jolloin plasman maksimipitoisuus saavutetaan; kun absorptionopeus on yhtä suuri kuin eliminaationopeus.
|
jopa 8 tuntia
|
|
Plasman pitoisuuskäyrän alla oleva pinta-ala (AUClast)
Aikaikkuna: jopa 8 tuntia
|
Plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala ajankohdasta nolla viimeiseen mitattavissa olevaan pitoisuuteen.
|
jopa 8 tuntia
|
|
Plasman pitoisuuskäyrän alla oleva pinta-ala (AUCinf)
Aikaikkuna: jopa 8 tuntia
|
Plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala ajankohdasta nollasta äärettömään.
|
jopa 8 tuntia
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Mark Stein, PhD, University of Washington
- Päätutkija: Tanya Froehlich, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
- Päätutkija: Jeffrey Newcorn, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Mielenterveyshäiriöt
- Huomiovaje ja häiritsevät käyttäytymishäiriöt
- Neurokehityshäiriöt
- Huomiohäiriö ja hyperaktiivisuus
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Neurotransmitterien sisäänoton estäjät
- Kalvon kuljetusmodulaattorit
- Dopamiini-aineet
- Dopamiinin sisäänoton estäjät
- Keskushermoston stimulaattorit
- Metyylifenidaatti
Muut tutkimustunnusnumerot
- GCO 17-0281
- 1R01HD093612-01A1 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .