ADHD에서 Carboxylesterase 1 유전적 변이와 Methylphenidate
연구 개요
상세 설명
정신 자극제는 주의력 결핍-과잉 행동 장애(ADHD)에 대한 1차 약물 요법이며 MPH는 모든 자극제 사용의 약 50%를 차지합니다. 1990년 이후 MPH 처방이 ~10배 증가했으며 2010년에는 MPH에 대한 190만 건의 새로운 시작을 포함하여 1,800만 건의 처방이 조제되어 2-11세 어린이에게 5번째로 가장 많이 처방되는 약물이 되었으며 단일 약물로는 가장 자주 처방되었습니다. 12-17세의 모든 종류의 약물을 처방합니다. MPH에 대한 소아 환자의 연간 노출은 매우 높으며 MPH는 미국 어린이에게 가장 일반적으로 처방되는 만성 경구용 약물 중 하나입니다. MPH에 대한 거의 60년의 축적된 임상 경험에도 불구하고, MPH 약동학(PK), 약력학(PD) 및 부작용의 중요한 개인간 가변성은 부적절하게 설명되고 예측할 수 없습니다. ADHD 환자의 최대 35%가 MPH 요법에 만족스럽게 반응하지 않으며, 더 많은 비율이 지속적인 ADHD에도 불구하고 치료를 중단합니다. 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 MPH를 임상 시험하는 동안 상당수의 환자가 용량 감소 또는 연구 중단이 필요할 정도로 심각하고 지속적인 부작용을 겪었습니다. 또한 심장 돌연사를 포함한 일부 심각한 약물 부작용(ADR)은 MPH와 관련이 있지만 이러한 연관성에 대한 정확한 이유는 아직 파악하기 어렵고 논란의 여지가 있습니다. MPH PD와 관련된 유전자(예: 도파민 수송체 유전자[DAT1, SLC6A3])에 거의 전적으로 집중하여 MPH 치료 결과와 관련된 유전적 바이오마커를 식별하기 위한 연구 노력이 이루어졌습니다. 불행하게도, 이러한 연구의 결과는 다소 일관성이 없거나 모호하거나 심지어 모순적이며 MPH의 PK 변동성을 설명하지 않습니다. MPH 치료를 받은 소아의 약물유전체학 연구는 임상 반응과 관련하여 PK의 개인차와 관련된 유전자의 영향을 평가하지 않았습니다. CES1(Carboxylesterase-1)은 다형성 CES1 유전자에 의해 암호화되는 풍부한 간 효소로 MPH의 대사(즉, 가수분해 비활성화)를 촉매하는 유일한 간 효소입니다. CES1 발현 및 활동은 개인마다 상당히 다른 것으로 알려져 있습니다. 건강한 지원자 MPH PK 연구 과정에서 연구 팀의 연구실에서 발견된 최초의 임상적으로 중요한 CES1 변종 G143E(rs71647871)는 MPH 대사에 총체적 손상을 초래했습니다. 이 변이체는 시험관 내 및 임상 연구에서 MPH 및 기타 알려진 CES1 기질의 대사를 현저하게 손상시키는 것으로 명백하게 나타났습니다. 연구팀은 G143E 변이체의 MAF(minor allele frequency)를 일반 인구에서 3~4%로 정립했다. 따라서 매년 약 190만 명의 새로운 MPH 시작으로 약 133,000명의 소아 환자(즉, 약물 대사/비활성화 능력이 유전적으로 손상된 G143E 운반체의 빈도 6-8%)가 약물을 투여받게 되어 MPH의 높은 전신 농도와 수반되는 모든 위험 또는 독성에 노출됩니다. 또한, 연구 팀의 체외 연구에서는 또 다른 일반적인 CES1 변이체 D203E(rs2307227)가 임상 반응에 대한 D203E에 미치는 영향에 대한 추가 설명이 필요하지만 MPH 대사에서 상당히 손상된 활성을 나타냈다는 사실이 밝혀졌습니다. 또한, 최근 CES1 약리유전학에 대한 집중적인 연구에도 불구하고 많은 추가 CES1 변이체의 기능이 아직 결정되지 않은 상태로 남아 있습니다.
연구팀의 가설은 G143E 및 D203E와 같은 CES1 변이체가 CES1의 발현 및/또는 활성을 크게 변경하여 MPH의 대사 및 배치에 영향을 미칠 수 있다는 것입니다. 이러한 영향은 ADHD 환자의 MPH 치료 반응 및 내약성과 관련하여 직접 조사될 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Beth Krone, PhD
- 전화번호: 212-241-8012
- 이메일: beth.krone@mssm.edu
연구 연락처 백업
- 이름: John Markowitz, PharmD
연구 장소
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Florida
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Gainesville, Florida, 미국, 32610
- 모병
- University of Florida
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연락하다:
- Ben Burkley
- 전화번호: 352-273-5283
- 이메일: burkley@cop.ufl.edu
-
수석 연구원:
- John Markowitz, PharmD
-
-
New York
-
New York, New York, 미국, 10029
- 모병
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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연락하다:
- Beth Krone
- 전화번호: 212-241-8012
- 이메일: beth.krone@mssm.edu
-
연락하다:
- Jeffrey Newcorn, MD
- 전화번호: 212-659-8775
- 이메일: jeffrey.newcorn@mssm.edu
-
수석 연구원:
- Jeffrey Newcorn, MD
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, 미국, 45229
- 완전한
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Washington
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Seattle, Washington, 미국, 98105
- 종료됨
- Seattle Children's Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- ADHD가 일차 진단인 6~26세 청소년
- MPH 시험의 이전 참가자가 PK 절차를 위해 다시 초대됩니다.
제외 기준:
- 기본 진단으로 ADHD가 없는 참여자
- 치료 및 연구 임상의의 임상적 판단에 따라 ADHD에 대한 MPH를 통한 약물 치료를 원하지 않거나 필요로 하거나 충분히 건강하지 않은 참가자
- 흡연자이거나 임신 중인 참가자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 메틸페니데이트
ADHD를 가진 청소년
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복용량을 결정하기 위한 연구
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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최대 메틸페니데이트 혈장 농도(Cmax),
기간: 최대 8시간
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투약 후 도달한 최대 혈장 농도.
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최대 8시간
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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최대 농도까지의 시간(Tmax)
기간: 최대 8시간
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최대 혈장 농도에 도달하는 약물 투여 후 시간; 흡수율이 제거율과 같을 때.
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최대 8시간
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혈장 농도 곡선 아래 면적(AUClast)
기간: 최대 8시간
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시간 0에서 마지막으로 측정 가능한 농도까지 혈장 농도-시간 곡선 아래 영역.
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최대 8시간
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혈장 농도 곡선 아래 면적(AUCinf)
기간: 최대 8시간
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시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 영역.
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최대 8시간
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Mark Stein, PhD, University of Washington
- 수석 연구원: Tanya Froehlich, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
- 수석 연구원: Jeffrey Newcorn, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- GCO 17-0281
- 1R01HD093612-01A1 (미국 NIH 보조금/계약)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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