Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Генетическая вариация карбоксиэстеразы 1 и метилфенидат при СДВГ

6 августа 2024 г. обновлено: Jeffrey Newcorn, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Исследовательская группа определит связь между терапевтическими результатами d,l-метилфенидата (MPH) у пациентов с СДВГ и генетическими вариантами CES1, а также выявит ключевые связи между генотипами CES1 и ФК и PD MPH.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Психостимуляторы являются фармакотерапией первой линии при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), и на MPH приходится примерно 50% всего использования стимуляторов. С 1990 г. число выписываемых лекарств по MPH увеличилось примерно в 10 раз: в 2010 г. было выписано 18 миллионов рецептов, в том числе 1,9 миллиона новых назначений по MPH, что делает его 5-м наиболее часто назначаемым лекарством для детей в возрасте от 2 до 11 лет и единственным наиболее часто назначаемым лекарством. назначают лекарства любого типа в возрасте 12-17 лет. Ежегодная экспозиция педиатрических пациентов к MPH чрезвычайно высока, и MPH является одним из наиболее часто назначаемых пероральных препаратов для длительного использования для детей в США. Несмотря на почти 60-летний клинический опыт ГЛГ, значительная межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики (ФК), фармакодинамики (ФД) и побочных эффектов ГЛГ неадекватно объясняется и непредсказуема. До 35% пациентов с СДВГ не реагируют удовлетворительно на терапию MPH, и еще больший процент прекращает лечение, несмотря на сохраняющийся СДВГ. Во время клинических испытаний MPH у пациентов, ранее не получавших лечения, значительное число пациентов страдают от побочных эффектов, которые являются достаточно серьезными и стойкими, чтобы потребовать снижения дозы или даже отмены исследования. Более того, некоторые тяжелые побочные реакции на лекарства (НЛР), включая внезапную сердечную смерть, были связаны с ГБЛ, хотя точные причины этих ассоциаций остаются неясными и спорными. Были предприняты исследовательские усилия для выявления генетических биомаркеров, связанных с терапевтическими результатами MPH, почти исключительно с упором на гены, связанные с MPH PD (например, ген транспортера дофамина [DAT1, SLC6A3]). К сожалению, результаты этих исследований были несколько непоследовательными, двусмысленными или даже противоречивыми, и они не объясняют вариабельность фармакокинетики MPH. Фармакогеномные исследования у детей, получавших лечение MPH, не оценивали влияние генов, связанных с индивидуальной вариабельностью фармакокинетики, на клинический ответ. Карбоксилэстераза-1 (CES1), распространенный печеночный фермент, кодируемый полиморфным геном CES1, является единственным печеночным ферментом, катализирующим метаболизм (то есть гидролитическую дезактивацию) MPH. Известно, что экспрессия и активность CES1 существенно различаются у разных людей. Первый клинически значимый вариант CES1 G143E (rs71647871), обнаруженный в лаборатории исследовательской группы в ходе исследования MPH PK на здоровом добровольце, привел к грубым нарушениям метаболизма MPH. Было недвусмысленно показано, что этот вариант in vitro и в клинических исследованиях приводит к значительному нарушению метаболизма MPH и других известных субстратов CES1. Исследовательская группа установила, что частота минорного аллеля (MAF) варианта G143E составляет 3-4% в общей популяции. Соответственно, при примерно 1,9 миллионах новых запусков MPH ежегодно, по оценкам, 133 000 педиатрических пациентов (т. Частота носительства G143E 6-8%) с генетически нарушенной способностью метаболизировать/деактивировать препарат будет получать его, подвергая их воздействию высоких системных концентраций MPH и любым сопутствующим рискам или токсичности. Кроме того, исследования in vitro, проведенные исследовательской группой, показали, что другой распространенный вариант CES1 D203E (rs2307227) демонстрирует значительно сниженную активность в отношении метаболизма MPH, хотя влияние D203E на клинический ответ нуждается в дальнейшем изучении. Кроме того, несмотря на недавние интенсивные исследования фармакогенетики CES1, функции большого числа дополнительных вариантов CES1 остаются неустановленными.

Гипотеза исследовательской группы состоит в том, что варианты CES1, такие как G143E и D203E, могут значительно изменять экспрессию и/или активность CES1, тем самым влияя на метаболизм и диспозицию MPH. Эти влияния будут непосредственно исследованы в отношении терапевтического ответа MPH и переносимости у пациентов с СДВГ.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

500

Фаза

  • Фаза 4

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Beth Krone, PhD
  • Номер телефона: 212-241-8012
  • Электронная почта: beth.krone@mssm.edu

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: John Markowitz, PharmD

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Соединенные Штаты, 32610
        • Рекрутинг
        • University of Florida
        • Контакт:
          • Ben Burkley
          • Номер телефона: 352-273-5283
          • Электронная почта: burkley@cop.ufl.edu
        • Главный следователь:
          • John Markowitz, PharmD
    • New York
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10029
        • Рекрутинг
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
        • Контакт:
          • Beth Krone
          • Номер телефона: 212-241-8012
          • Электронная почта: beth.krone@mssm.edu
        • Контакт:
          • Jeffrey Newcorn, MD
          • Номер телефона: 212-659-8775
          • Электронная почта: jeffrey.newcorn@mssm.edu
        • Главный следователь:
          • Jeffrey Newcorn, MD
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Соединенные Штаты, 45229
        • Завершенный
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98105
        • Прекращено
        • Seattle Children's Hospital

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 6 лет до 26 лет (Ребенок)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Подростки в возрасте 6-26 лет с СДВГ в качестве основного диагноза
  • Для повторного приглашения бывших участников испытаний MPH на процедуры ПК.

Критерий исключения:

  • Участники, у которых нет СДВГ в качестве основного диагноза
  • Участники, которые не хотят, нуждаются или недостаточно здоровы для медикаментозного лечения с MPH для СДВГ в соответствии с клиническим заключением лечащих и исследуемых клиницистов.
  • Участники, которые курят или беременны

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Фундаментальная наука
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Метилфенидат
Молодежь с СДВГ
Лекарство: Метилфенидат
исследование для определения дозы
Другие имена:
  • Миль в час
  • d,l-метилфенидат

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимальная концентрация метилфенидата в плазме (Cmax),
Временное ограничение: до 8 часов
Максимальная концентрация в плазме достигается после дозирования.
до 8 часов

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Время достижения максимальной концентрации (Tmax)
Временное ограничение: до 8 часов
Время после введения препарата, когда достигается максимальная концентрация в плазме; когда скорость всасывания равна скорости выведения.
до 8 часов
Площадь под кривой концентрации в плазме (AUClast)
Временное ограничение: до 8 часов
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до последней измеримой концентрации.
до 8 часов
Площадь под кривой концентрации в плазме (AUCinf)
Временное ограничение: до 8 часов
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до бесконечности.
до 8 часов

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Соавторы

Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
University of Florida
Seattle Children's Hospital
Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Следователи

  • Главный следователь: Mark Stein, PhD, University of Washington
  • Главный следователь: Tanya Froehlich, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
  • Главный следователь: Jeffrey Newcorn, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

4 марта 2018 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 августа 2025 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 августа 2025 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

18 декабря 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

18 декабря 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

20 декабря 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

9 августа 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

6 августа 2024 г.

Последняя проверка

1 августа 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • GCO 17-0281
  • 1R01HD093612-01A1 (Грант/контракт NIH США)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться