Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Karboksyloesteraza 1 Zmienność genetyczna i metylofenidat w ADHD

6 sierpnia 2024 zaktualizowane przez: Jeffrey Newcorn, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Zespół badawczy określi związek między wynikami terapeutycznymi d,l-metylofenidatu (MPH) u pacjentów z ADHD a wariantami genetycznymi CES1 i ujawni kluczowe powiązania między genotypami CES1 a PK i PD MPH.

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Psychostymulanty są farmakoterapią pierwszego rzutu w przypadku zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), a MPH stanowi około 50% wszystkich stosowanych środków pobudzających. Nastąpił około 10-krotny wzrost przepisywania MPH od 1990 r., przy 18 milionach recept wydanych w 2010 r., w tym 1,9 miliona nowych przypadków MPH, co czyni go piątym najczęściej przepisywanym lekiem dzieciom w wieku od 2 do 11 lat i pojedynczym najczęściej leki na receptę dowolnego rodzaju u osób w wieku 12-17 lat. Roczne narażenie pacjentów pediatrycznych na MPH jest niezwykle wysokie, a MPH jest jednym z najczęściej przepisywanych dzieciom w Stanach Zjednoczonych leków doustnych do długotrwałego stosowania. Pomimo prawie 60 lat zgromadzonego doświadczenia klinicznego z MPH, znaczna międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki (PK), farmakodynamiki (PD) i działań niepożądanych MPH jest niewystarczająco wyjaśniona i nieprzewidywalna. Aż 35% pacjentów z ADHD nie odpowiada zadowalająco na terapię MPH, a jeszcze większy odsetek przerywa leczenie pomimo utrzymującego się ADHD. Podczas badań klinicznych MPH u pacjentów wcześniej nieleczonych znaczna liczba cierpiała z powodu działań niepożądanych, które były ciężkie i na tyle trwałe, że wymagały zmniejszenia dawki lub nawet wycofania się z badania. Co więcej, niektóre ciężkie działania niepożądane leków (ADR) – w tym nagła śmierć sercowa – były związane z MPH, chociaż dokładne przyczyny tych powiązań pozostają nieuchwytne i kontrowersyjne. Podjęto wysiłki badawcze w celu zidentyfikowania biomarkerów genetycznych związanych z wynikami terapeutycznymi MPH, skupiając się prawie wyłącznie na genach związanych z MPH PD (np. gen transportera dopaminy [DAT1, SLC6A3]). Niestety, wyniki tych badań były nieco niespójne, niejednoznaczne lub nawet sprzeczne i nie wyjaśniają zmienności farmakokinetyki MPH. Badania farmakogenomiczne u dzieci leczonych MPH nie oceniały wpływu genów związanych z indywidualną zmiennością farmakokinetyki w odniesieniu do odpowiedzi klinicznej. Karboksyloesteraza-1 (CES1), powszechnie występujący enzym wątrobowy kodowany przez polimorficzny gen CES1, jest jedynym enzymem wątrobowym katalizującym metabolizm (tj. dezaktywację hydrolityczną) MPH. Wiadomo, że ekspresja i aktywność CES1 różnią się znacznie u poszczególnych osób. Pierwszy klinicznie znaczący wariant CES1 G143E (rs71647871), odkryty w laboratorium zespołu badawczego podczas badania PK MPH na zdrowych ochotnikach, doprowadził do znacznych upośledzeń metabolizmu MPH. Wykazano jednoznacznie, że ten wariant in vitro iw badaniach klinicznych prowadzi do znacznego upośledzenia metabolizmu MPH i innych znanych substratów CES1. Zespół badawczy ustalił częstość alleli mniejszych (MAF) wariantu G143E na 3-4% w populacji ogólnej. W związku z tym, przy około 1,9 miliona nowych przypadków MPH rocznie, szacunkowo 133 000 pacjentów pediatrycznych (tj. Nosiciele G143E z częstością 6-8%) z genetycznie upośledzoną zdolnością do metabolizowania/dezaktywacji leku otrzymają go – narażając ich na wysokie ogólnoustrojowe stężenia MPH i towarzyszące im ryzyko lub toksyczność. Ponadto badania in vitro zespołu badawczego ujawniły, że inny powszechny wariant CES1 D203E (rs2307227) wykazywał znacznie upośledzoną aktywność w metabolizmie MPH, chociaż wpływ D203E na odpowiedź kliniczną wymaga dalszego wyjaśnienia. Ponadto, pomimo ostatnich intensywnych badań nad farmakogenetyką CES1, funkcje dużej liczby dodatkowych wariantów CES1 pozostają nieokreślone.

Hipoteza zespołu badawczego jest taka, że ​​warianty CES1, takie jak G143E i D203E, mogą znacząco zmieniać ekspresję i/lub aktywność CES1, wpływając w ten sposób na metabolizm i rozmieszczenie MPH. Wpływy te będą bezpośrednio badane w odniesieniu do odpowiedzi terapeutycznej i tolerancji MPH u pacjentów z ADHD.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Szacowany)

500

Faza

  • Faza 4

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Kopia zapasowa kontaktu do badania

  • Nazwa: John Markowitz, PharmD

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Stany Zjednoczone, 32610
        • Rekrutacyjny
        • University of Florida
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • John Markowitz, PharmD
    • New York
      • New York, New York, Stany Zjednoczone, 10029
        • Rekrutacyjny
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Jeffrey Newcorn, MD
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Stany Zjednoczone, 45229
        • Zakończony
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Stany Zjednoczone, 98105
        • Zakończony
        • Seattle Children's Hospital

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

6 lat do 26 lat (Dziecko)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Młodzież w wieku 6-26 lat z ADHD jako podstawową diagnozą
  • Dla byłych uczestników badań MPH do ponownego zaproszenia na zabiegi PK.

Kryteria wyłączenia:

  • Uczestnicy, którzy nie mają ADHD jako podstawowej diagnozy
  • Uczestnicy, którzy nie chcą, nie wymagają lub nie są wystarczająco zdrowi do leczenia farmakologicznego MPH z powodu ADHD zgodnie z kliniczną oceną klinicystów prowadzących leczenie i biorących udział w badaniu
  • Uczestnicy, którzy są palaczami lub są w ciąży

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Podstawowa nauka
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Metylofenidat
Młodzież z ADHD
Lek: Metylofenidat
badanie w celu ustalenia dawki
Inne nazwy:
  • MPH
  • d,l-metylofenidat

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Maksymalne stężenie metylofenidatu w osoczu (Cmax),
Ramy czasowe: do 8 godzin
Maksymalne stężenie w osoczu osiągane po podaniu.
do 8 godzin

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Czas do maksymalnego stężenia (Tmax)
Ramy czasowe: do 8 godzin
Czas po podaniu leku, kiedy osiągane jest maksymalne stężenie w osoczu; gdy szybkość wchłaniania jest równa szybkości eliminacji.
do 8 godzin
Pole pod krzywą stężenia w osoczu (AUClast)
Ramy czasowe: do 8 godzin
Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu zero do ostatniego mierzalnego stężenia.
do 8 godzin
Pole pod krzywą stężenia w osoczu (AUCinf)
Ramy czasowe: do 8 godzin
Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od zera do nieskończoności.
do 8 godzin

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Współpracownicy

Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
University of Florida
Seattle Children's Hospital
Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Śledczy

  • Główny śledczy: Mark Stein, PhD, University of Washington
  • Główny śledczy: Tanya Froehlich, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
  • Główny śledczy: Jeffrey Newcorn, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

4 marca 2018

Zakończenie podstawowe (Szacowany)

1 sierpnia 2025

Ukończenie studiów (Szacowany)

1 sierpnia 2025

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

18 grudnia 2018

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

18 grudnia 2018

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

20 grudnia 2018

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

9 sierpnia 2024

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

6 sierpnia 2024

Ostatnia weryfikacja

1 sierpnia 2024

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • GCO 17-0281
  • 1R01HD093612-01A1 (Grant/umowa NIH USA)

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj