Genetische Variation der Carboxylesterase 1 und Methylphenidat bei ADHS

Psychostimulanzien sind die First-Line-Pharmakotherapie für die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), und MPH macht etwa 50 % aller Stimulanzien aus. Seit 1990 hat sich die Zahl der MPH-Verschreibungen um das 10-fache erhöht, mit 18 Millionen ausgegebenen Rezepten im Jahr 2010, darunter 1,9 Millionen Neubeginne mit MPH, was es zum fünfthäufigsten verschriebenen Medikament für Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren und zum am häufigsten allein verschriebenen Medikament macht verschriebene Medikamente jeglicher Art bei Personen im Alter von 12-17 Jahren. Die jährliche Exposition von pädiatrischen Patienten gegenüber MPH ist extrem hoch und MPH gehört zu den am häufigsten verschriebenen oralen Medikamenten zur chronischen Anwendung für Kinder in den USA. Trotz fast 60 Jahren gesammelter klinischer Erfahrung mit MPH ist die signifikante interindividuelle Variabilität der MPH-Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD) und Nebenwirkungen unzureichend erklärt und nicht vorhersehbar. Bis zu 35 % der ADHS-Patienten sprechen nicht zufriedenstellend auf die MPH-Therapie an, und ein noch größerer Prozentsatz bricht die Behandlung trotz anhaltendem ADHS ab. Während klinischer Studien mit MPH bei behandlungsnaiven Patienten leidet eine beträchtliche Anzahl an Nebenwirkungen, die schwerwiegend und anhaltend genug sind, um eine Dosisverringerung oder sogar einen Studienabbruch zu erfordern. Darüber hinaus wurden einige schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) – einschließlich plötzlichem Herztod – mit MPH in Verbindung gebracht, obwohl die genauen Gründe für diese Assoziationen schwer fassbar und umstritten sind. Es wurden Forschungsanstrengungen unternommen, um genetische Biomarker zu identifizieren, die mit den Ergebnissen der MPH-Therapie assoziiert sind, wobei der Schwerpunkt fast ausschließlich auf Genen lag, die mit MPH-PD in Verbindung stehen (z. B. das Dopamin-Transporter-Gen [DAT1, SLC6A3]). Leider waren die Ergebnisse dieser Studien etwas inkonsistent, zweideutig oder sogar widersprüchlich und erklären nicht die Variabilität der PK von MPH. Pharmakogenomische Studien bei mit MPH behandelten Kindern haben den Einfluss von Genen im Zusammenhang mit der individuellen Variabilität der PK in Bezug auf das klinische Ansprechen nicht untersucht. Carboxylesterase-1 (CES1), ein reichlich vorhandenes hepatisches Enzym, das durch das polymorphe CES1-Gen kodiert wird, ist das einzige hepatische Enzym, das den Metabolismus (d. h. die hydrolytische Deaktivierung) von MPH katalysiert. Es ist bekannt, dass CES1-Expression und -Aktivität von Person zu Person erheblich variieren. Die erste klinisch signifikante CES1-Variante G143E (rs71647871), die im Labor des Studienteams im Verlauf einer MPH-PK-Studie mit gesunden Freiwilligen entdeckt wurde, führte zu groben Beeinträchtigungen des MPH-Metabolismus. In vitro und in klinischen Studien wurde eindeutig gezeigt, dass diese Variante zu einer signifikant beeinträchtigten Metabolisierung von MPH und anderen bekannten CES1-Substraten führt. Das Studienteam hat die Minor-Allel-Häufigkeit (MAF) der G143E-Variante auf 3–4 % in der Allgemeinbevölkerung festgelegt. Dementsprechend werden bei etwa 1,9 Millionen Neubeginnen von MPH jährlich schätzungsweise 133.000 pädiatrische Patienten (d. h. G143E-Trägerhäufigkeit 6–8 %) mit einer genetisch beeinträchtigten Fähigkeit, das Medikament zu metabolisieren/deaktivieren, wird es erhalten – wodurch sie hohen systemischen Konzentrationen von MPH und allen damit verbundenen Risiken oder Toxizitäten ausgesetzt werden. Darüber hinaus haben die In-vitro-Studien des Studienteams ergeben, dass eine andere verbreitete CES1-Variante, D203E (rs2307227), eine signifikant beeinträchtigte Aktivität auf den MPH-Stoffwechsel aufwies, obwohl die Auswirkungen von D203E auf das klinische Ansprechen weiterer Aufklärung bedürfen. Darüber hinaus bleiben trotz jüngster intensiver Forschung zur CES1-Pharmakogenetik die Funktionen einer großen Anzahl zusätzlicher CES1-Varianten unbestimmt.

Die Hypothese des Studienteams lautet, dass die CES1-Varianten wie G143E und D203E die Expression und/oder Aktivität von CES1 signifikant verändern und dadurch den Metabolismus und die Disposition von MPH beeinflussen können. Diese Einflüsse werden direkt in Bezug auf das therapeutische Ansprechen und die Verträglichkeit von MPH bei ADHS-Patienten untersucht.