Variation génétique de la carboxylestérase 1 et méthylphénidate dans le TDAH

Les psychostimulants sont la pharmacothérapie de première ligne pour le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), et le MPH représente environ 50 % de l'utilisation de tous les stimulants. Le nombre de prescriptions de MPH a été multiplié par environ 10 depuis 1990, avec 18 millions d'ordonnances délivrées en 2010, dont 1,9 million de nouveaux démarrages de MPH, ce qui en fait le 5e médicament le plus couramment prescrit aux enfants âgés de 2 à 11 ans et le plus fréquemment. médicaments prescrits de tout type chez les personnes âgées de 12 à 17 ans. L'exposition annuelle des patients pédiatriques au MPH est extrêmement élevée et le MPH est l'un des médicaments oraux à usage chronique les plus couramment prescrits aux enfants américains. Malgré près de 60 ans d'expérience clinique accumulée avec le MPH, la variabilité interindividuelle significative de la pharmacocinétique (PK), de la pharmacodynamique (PD) et des effets indésirables du MPH est insuffisamment expliquée et imprévisible. Jusqu'à 35 % des patients atteints de TDAH ne répondent pas de manière satisfaisante au traitement par le MPH, et un pourcentage encore plus élevé interrompt le traitement malgré un TDAH persistant. Au cours des essais cliniques de MPH chez des patients naïfs de traitement, un nombre important de patients souffrent d'effets indésirables suffisamment graves et persistants pour nécessiter des diminutions de dose ou même l'arrêt de l'étude. De plus, certaines réactions indésirables graves aux médicaments (RIM) - y compris la mort cardiaque subite - ont été associées au MPH, bien que les raisons précises de ces associations restent insaisissables et controversées. Des efforts de recherche ont été déployés pour identifier les biomarqueurs génétiques associés aux résultats thérapeutiques du MPH, en se concentrant presque exclusivement sur les gènes liés au MPH PD (par exemple, le gène transporteur de la dopamine [DAT1, SLC6A3]). Malheureusement, les résultats de ces études ont été quelque peu incohérents, équivoques ou même contradictoires, et ils n'expliquent pas la variabilité de la pharmacocinétique du MPH. Les études pharmacogénomiques chez les enfants traités au MPH n'ont pas évalué l'influence des gènes associés à la variabilité individuelle de la pharmacocinétique par rapport à la réponse clinique. La carboxylestérase-1 (CES1), une enzyme hépatique abondante codée par le gène polymorphe CES1, est la seule enzyme hépatique catalysant le métabolisme (c'est-à-dire la désactivation hydrolytique) du MPH. L'expression et l'activité de CES1 sont connues pour varier considérablement d'un individu à l'autre. La première variante cliniquement significative de CES1 G143E (rs71647871), découverte dans le laboratoire de l'équipe d'étude au cours d'une étude MPH PK sur des volontaires sains, a entraîné des altérations flagrantes du métabolisme du MPH. Il a été démontré sans équivoque que cette variante in vitro et dans des études cliniques entraîne une altération significative du métabolisme du MPH et d'autres substrats CES1 connus. L'équipe de l'étude a établi la fréquence des allèles mineurs (MAF) de la variante G143E à 3-4 % dans la population générale. En conséquence, avec environ 1,9 million de nouveaux démarrages de MPH chaque année, environ 133 000 patients pédiatriques (c.-à-d. La fréquence des porteurs de G143E 6-8%) avec une capacité génétiquement altérée à métaboliser/désactiver le médicament le recevra - les exposant à des concentrations systémiques élevées de MPH et à tous les risques ou toxicités qui en découlent. De plus, les études in vitro de l'équipe d'étude ont révélé qu'une autre variante commune de CES1 D203E (rs2307227) présentait une activité significativement altérée sur le métabolisme du MPH, bien que les effets sur D203E sur la réponse clinique nécessitent une élucidation plus approfondie. De plus, malgré des recherches intensives récentes sur la pharmacogénétique de CES1, les fonctions d'un grand nombre de variantes supplémentaires de CES1 restent indéterminées.

L'hypothèse de l'équipe d'étude est que les variants CES1, tels que le G143E et le D203E, peuvent modifier de manière significative l'expression et/ou l'activité de CES1, influençant ainsi le métabolisme et la disposition du MPH. Ces influences seront directement étudiées en relation avec la réponse thérapeutique et la tolérabilité du MPH chez les patients atteints de TDAH.