Questa pagina è stata tradotta automaticamente e l'accuratezza della traduzione non è garantita. Si prega di fare riferimento al Versione inglese per un testo di partenza.

Variazione genetica della carbossilesterasi 1 e metilfenidato nell'ADHD

6 agosto 2024 aggiornato da: Jeffrey Newcorn, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Il team di studio determinerà l'associazione tra gli esiti terapeutici del d,l-metilfenidato (MPH) nei pazienti con ADHD e le varianti genetiche di CES1 e rivelerà le associazioni chiave tra i genotipi di CES1 e PK e PD di MPH.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Gli psicostimolanti sono la farmacoterapia di prima linea per il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) e l'MPH rappresenta circa il 50% di tutto l'uso di stimolanti. C'è stato un aumento di circa 10 volte nella prescrizione di MPH dal 1990, con 18 milioni di prescrizioni dispensate nel 2010, inclusi 1,9 milioni di nuovi inizi con MPH, rendendolo il quinto farmaco più comunemente prescritto ai bambini di età compresa tra 2 e 11 anni e il singolo più frequentemente farmaci prescritti di qualsiasi tipo in soggetti di età compresa tra 12 e 17 anni. L'esposizione annuale dei pazienti pediatrici all'MPH è estremamente elevata e l'MPH è tra i farmaci orali per uso cronico più comunemente prescritti ai bambini statunitensi. Nonostante quasi 60 anni di esperienza clinica maturata con MPH, la significativa variabilità interindividuale nella farmacocinetica (PK), nella farmacodinamica (PD) e negli effetti avversi dell'MPH è spiegata in modo inadeguato e imprevedibile. Fino al 35% dei pazienti con ADHD non risponde in modo soddisfacente alla terapia con MPH e una percentuale ancora maggiore interrompe il trattamento nonostante l'ADHD persistente. Durante gli studi clinici sull'MPH in pazienti naïve al trattamento, un numero significativo soffre di effetti avversi che sono abbastanza gravi e persistenti da richiedere riduzioni della dose o addirittura l'interruzione dello studio. Inoltre, alcune gravi reazioni avverse al farmaco (ADR) - compresa la morte cardiaca improvvisa - sono state associate a MPH, sebbene le ragioni precise di queste associazioni rimangano sfuggenti e controverse. Sono stati compiuti sforzi di ricerca per identificare i biomarcatori genetici associati agli esiti terapeutici dell'MPH, concentrandosi quasi esclusivamente sui geni correlati all'MPH PD (ad esempio, il gene del trasportatore della dopamina [DAT1, SLC6A3]). Sfortunatamente, i risultati di questi studi sono stati alquanto incoerenti, equivoci o addirittura contraddittori e non spiegano la variabilità della farmacocinetica dell'MPH. Gli studi di farmacogenomica nei bambini trattati con MPH non hanno valutato l'influenza dei geni associati alla variabilità individuale della PK in relazione alla risposta clinica. La carbossilesterasi-1 (CES1), un abbondante enzima epatico codificato dal gene polimorfico CES1, è l'unico enzima epatico che catalizza il metabolismo (cioè la disattivazione idrolitica) dell'MPH. È noto che l'espressione e l'attività di CES1 variano sostanzialmente tra gli individui. La prima variante CES1 clinicamente significativa G143E (rs71647871), scoperta nel laboratorio del team di studio nel corso di uno studio MPH PK su volontari sani, ha portato a gravi alterazioni del metabolismo MPH. Questa variante è stata inequivocabilmente dimostrata in vitro e negli studi clinici per portare a un metabolismo significativamente compromesso di MPH e altri substrati noti di CES1. Il gruppo di studio ha stabilito la frequenza allelica minore (MAF) della variante G143E come 3-4% nella popolazione generale. Di conseguenza, con circa 1,9 milioni di nuovi inizi di MPH all'anno, si stima che 133.000 pazienti pediatrici (ad es. La frequenza del portatore G143E 6-8%) con una capacità geneticamente compromessa di metabolizzare/disattivare il farmaco lo riceverà, esponendoli ad alte concentrazioni sistemiche di MPH e a qualsiasi rischio o tossicità che ne consegue. Inoltre, gli studi in vitro del team di studio hanno rivelato che un'altra variante CES1 comune D203E (rs2307227) ha mostrato un'attività significativamente compromessa sul metabolismo dell'MPH, sebbene gli effetti su D203E sulla risposta clinica necessitino di ulteriori delucidazioni. Inoltre, nonostante le recenti intense ricerche sulla farmacogenetica di CES1, le funzioni di un gran numero di varianti aggiuntive di CES1 rimangono indeterminate.

L'ipotesi del gruppo di studio è che le varianti CES1, come G143E e D203E, possano alterare significativamente l'espressione e/o l'attività di CES1, influenzando così il metabolismo e la disposizione di MPH. Queste influenze saranno studiate direttamente in relazione alla risposta terapeutica e alla tollerabilità dell'MPH nei pazienti con ADHD.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

500

Fase

  • Fase 4

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

  • Nome: John Markowitz, PharmD

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Stati Uniti, 32610
        • Reclutamento
        • University of Florida
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • John Markowitz, PharmD
    • New York
      • New York, New York, Stati Uniti, 10029
        • Reclutamento
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
        • Contatto:
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Jeffrey Newcorn, MD
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Stati Uniti, 45229
        • Completato
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Stati Uniti, 98105
        • Terminato
        • Seattle Children's Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 6 anni a 26 anni (Bambino)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Giovani di età compresa tra 6 e 26 anni con ADHD come diagnosi primaria
  • Per gli ex partecipanti alle prove MPH da invitare di nuovo per le procedure PK.

Criteri di esclusione:

  • Partecipanti che non hanno l'ADHD come diagnosi primaria
  • Partecipanti che non desiderano, richiedono o non sono abbastanza sani per il trattamento farmacologico con MPH per l'ADHD secondo il giudizio clinico dei medici curanti e dello studio
  • Partecipanti che sono fumatori o in stato di gravidanza

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Scienza basilare
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Metilfenidato
Giovani con ADHD
Droga: Metilfenidato
studio per determinare la dose
Altri nomi:
  • MPH
  • d,l-metilfenidato

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Concentrazione plasmatica massima di metilfenidato (Cmax),
Lasso di tempo: fino a 8 ore
La massima concentrazione plasmatica raggiunta dopo la somministrazione.
fino a 8 ore

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tempo alla massima concentrazione (Tmax)
Lasso di tempo: fino a 8 ore
Il tempo dopo la somministrazione di un farmaco quando viene raggiunta la massima concentrazione plasmatica; quando la velocità di assorbimento è uguale alla velocità di eliminazione.
fino a 8 ore
Area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUClast)
Lasso di tempo: fino a 8 ore
Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero all'ultima concentrazione misurabile.
fino a 8 ore
Area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUCinf)
Lasso di tempo: fino a 8 ore
Area sotto la curva concentrazione-tempo del plasma dal tempo zero all'infinito.
fino a 8 ore

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Collaboratori

Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
University of Florida
Seattle Children's Hospital
Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Investigatori

  • Investigatore principale: Mark Stein, PhD, University of Washington
  • Investigatore principale: Tanya Froehlich, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
  • Investigatore principale: Jeffrey Newcorn, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

4 marzo 2018

Completamento primario (Stimato)

1 agosto 2025

Completamento dello studio (Stimato)

1 agosto 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

18 dicembre 2018

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

18 dicembre 2018

Primo Inserito (Effettivo)

20 dicembre 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

9 agosto 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

6 agosto 2024

Ultimo verificato

1 agosto 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • GCO 17-0281
  • 1R01HD093612-01A1 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Sottoscrivi