Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Carboxylesterase 1 genetisk variation og methylphenidat ved ADHD

6. august 2024 opdateret af: Jeffrey Newcorn, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Undersøgelsesholdet vil bestemme sammenhængen mellem d,l-methylphenidat (MPH) terapeutiske resultater hos ADHD-patienter og genetiske varianter af CES1 og afsløre nøgleassociationer mellem CES1-genotyper og PK og PD af MPH.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Psykostimulerende midler er den første linje i farmakoterapien mod Attention Deficit-Hyperactivity Disorder (ADHD), og MPH tegner sig for cirka 50 % af al brug af stimulerende midler. Der har været en ~10-dobling i MPH-ordination siden 1990, med 18 millioner recepter udleveret i 2010, inklusive 1,9 millioner nystarter på MPH, hvilket gør det til den 5. mest almindeligt ordinerede medicin til børn i alderen 2-11 år og den hyppigst enkeltstående medicin. ordineret medicin af enhver art til personer i alderen 12-17 år. Den årlige eksponering af pædiatriske patienter for MPH er ekstrem høj, og MPH er blandt de mest almindeligt ordinerede orale medicin til kronisk brug til amerikanske børn. På trods af næsten 60 års oparbejdet klinisk erfaring med MPH er den betydelige interindividuelle variation i MPH-farmakokinetik (PK), farmakodynamik (PD) og bivirkninger utilstrækkeligt forklaret og uforudsigelig. Op til 35 % af ADHD-patienterne reagerer ikke tilfredsstillende på MPH-behandling, og en endnu større procentdel afbryder behandlingen trods vedvarende ADHD. Under kliniske forsøg med MPH hos behandlingsnaive patienter lider et betydeligt antal af bivirkninger, der er alvorlige og vedvarende nok til at kræve dosisreduktioner eller endda undersøgelsesafbrydelse. Desuden er nogle alvorlige bivirkninger (ADR'er) - inklusive pludselig hjertedød - blevet forbundet med MPH, selvom de præcise årsager til disse sammenhænge fortsat er uhåndgribelige og kontroversielle. Forskningsbestræbelser er blevet gjort for at identificere genetiske biomarkører forbundet med MPH-terapeutiske resultater, næsten udelukkende med fokus på gener relateret til MPH PD (f.eks. dopamintransportergen [DAT1, SLC6A3]). Desværre har resultaterne fra disse undersøgelser været noget inkonsekvente, tvetydige eller endda modstridende, og de forklarer ikke variabiliteten i PK af MPH. Farmakogenomiske undersøgelser i MPH-behandlede børn har ikke vurderet indflydelsen af ​​gener forbundet med individuel variabilitet i PK i relation til klinisk respons. Carboxylesterase-1 (CES1), et rigeligt leverenzym kodet af det polymorfe CES1-gen, er det eneste leverenzym, der katalyserer metabolismen (dvs. hydrolytisk deaktivering) af MPH. CES1-ekspression og aktivitet er kendt for at variere væsentligt blandt individer. Den første klinisk signifikante CES1-variant G143E (rs71647871), opdaget i undersøgelsesholdets laboratorium i løbet af et sundt frivilligt MPH PK-studie, førte til alvorlige svækkelser i MPH-metabolismen. Denne variant er utvetydigt vist in vitro og i kliniske undersøgelser at føre til signifikant forringet metabolisme af MPH og andre kendte CES1-substrater. Undersøgelsesholdet har fastslået, at den mindre allelfrekvens (MAF) af G143E-varianten er 3-4 % i den generelle befolkning. Følgelig, med ~1,9 millioner nystarter af MPH årligt, anslås 133.000 pædiatriske patienter (dvs. G143E-bærers frekvens 6-8%) med en genetisk svækket evne til at metabolisere/deaktivere lægemidlet vil modtage det - hvilket udsætter dem for høje systemiske koncentrationer af MPH og eventuelle medfølgende risici eller toksiciteter. Derudover har undersøgelsesholdets in vitro-undersøgelser afsløret, at en anden almindelig CES1-variant D203E (rs2307227) udviste signifikant forringet aktivitet på MPH-metabolisme, selvom virkningerne på D203E på klinisk respons trænger til yderligere belysning. På trods af nylig intensiv forskning i CES1-farmakogenetik forbliver funktionerne af et stort antal yderligere CES1-varianter desuden ubestemte.

Undersøgelsesholdets hypotese er, at CES1-varianterne, såsom G143E og D203E, signifikant kan ændre ekspressionen og/eller aktiviteten af ​​CES1 og derved påvirke metabolismen og dispositionen af ​​MPH. Disse påvirkninger vil blive direkte undersøgt i relation til MPH terapeutisk respons og tolerabilitet hos ADHD-patienter.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

500

Fase

  • Fase 4

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

  • Navn: John Markowitz, PharmD

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Forenede Stater, 32610
        • Rekruttering
        • University of Florida
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • John Markowitz, PharmD
    • New York
      • New York, New York, Forenede Stater, 10029
        • Rekruttering
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Jeffrey Newcorn, MD
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Forenede Stater, 45229
        • Afsluttet
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forenede Stater, 98105
        • Afsluttet
        • Seattle Children's Hospital

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

6 år til 26 år (Barn)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Unge i alderen 6-26 år med ADHD som primær diagnose
  • For at tidligere deltagere i MPH-forsøg skal inviteres tilbage til PK-procedurer.

Ekskluderingskriterier:

  • Deltagere, der ikke har ADHD som primær diagnose
  • Deltagere, der ikke ønsker, kræver eller ikke er raske nok til medicinbehandling med MPH for ADHD efter den kliniske vurdering af behandlende og undersøgelsesklinikere
  • Deltagere, der er rygere eller er gravide

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Grundvidenskab
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Methylphenidat
Unge med ADHD
Medicin: Methylphenidat
undersøgelse for at bestemme dosis
Andre navne:
  • MPH
  • d,l-methylphenidat

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Maksimal methylphenidat plasmakoncentration (Cmax),
Tidsramme: op til 8 timer
Den maksimale plasmakoncentration opnået efter dosering.
op til 8 timer

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Tid til maksimal koncentration (Tmax)
Tidsramme: op 8 timer
Tiden efter administration af et lægemiddel, når den maksimale plasmakoncentration er nået; når absorptionshastigheden er lig med eliminationshastigheden.
op 8 timer
Areal under plasmakoncentrationskurven (AUClast)
Tidsramme: op til 8 timer
Areal under plasmakoncentration-tid-kurven fra tid nul til den sidst målbare koncentration.
op til 8 timer
Areal under plasmakoncentrationskurven (AUCinf)
Tidsramme: op til 8 timer
Areal under plasmakoncentration-tid-kurven fra tid nul til uendelig.
op til 8 timer

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Samarbejdspartnere

Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
University of Florida
Seattle Children's Hospital
Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Mark Stein, PhD, University of Washington
  • Ledende efterforsker: Tanya Froehlich, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
  • Ledende efterforsker: Jeffrey Newcorn, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

4. marts 2018

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. august 2025

Studieafslutning (Anslået)

1. august 2025

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

18. december 2018

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

18. december 2018

Først opslået (Faktiske)

20. december 2018

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

9. august 2024

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

6. august 2024

Sidst verificeret

1. august 2024

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • GCO 17-0281
  • 1R01HD093612-01A1 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner