Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Carboxylesterase 1 genetische variatie en methylfenidaat bij ADHD

6 augustus 2024 bijgewerkt door: Jeffrey Newcorn, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Het onderzoeksteam zal de associatie bepalen tussen de therapeutische resultaten van d,l-methylfenidaat (MPH) bij ADHD-patiënten en genetische varianten van CES1 en de belangrijkste associaties tussen CES1-genotypes en de PK en PD van MPH onthullen.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Psychostimulantia zijn de eerstelijns farmacotherapie voor aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD), en MPH is goed voor ongeveer 50% van alle gebruik van stimulerende middelen. Er is een ~ 10-voudige toename in het voorschrijven van MPH sinds 1990, met 18 miljoen verstrekte recepten in 2010, waaronder 1,9 miljoen nieuwe starts op MPH, waardoor het de 5e meest voorgeschreven medicatie is voor kinderen van 2-11 jaar en de meest frequente voorgeschreven medicatie van welk type dan ook bij personen van 12-17 jaar. De jaarlijkse blootstelling van pediatrische patiënten aan MPH is extreem hoog en MPH is een van de meest voorgeschreven orale medicatie voor chronisch gebruik voor Amerikaanse kinderen. Ondanks bijna 60 jaar opgebouwde klinische ervaring met MPH, is de significante interindividuele variabiliteit in de farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD) en bijwerkingen van MPH onvoldoende verklaard en onvoorspelbaar. Tot 35% van de ADHD-patiënten reageert niet bevredigend op MPH-therapie, en een nog groter percentage stopt met de behandeling ondanks aanhoudende ADHD. Tijdens klinische onderzoeken naar MPH bij niet eerder behandelde patiënten, heeft een aanzienlijk aantal last van bijwerkingen die ernstig en aanhoudend genoeg zijn om dosisverlagingen of zelfs stopzetting van de studie te vereisen. Bovendien zijn enkele ernstige bijwerkingen (ADR's) - waaronder plotselinge hartdood - in verband gebracht met MPH, hoewel de precieze redenen voor deze associaties ongrijpbaar en controversieel blijven. Er zijn onderzoeksinspanningen gedaan om genetische biomarkers te identificeren die verband houden met MPH-therapeutische resultaten, bijna uitsluitend gericht op genen die verband houden met MPH PD (bijv. Dopaminetransportergen [DAT1, SLC6A3]). Helaas zijn de bevindingen van deze onderzoeken enigszins inconsistent, dubbelzinnig of zelfs tegenstrijdig, en ze verklaren niet de variabiliteit in de farmacokinetiek van MPH. Farmacogenomische studies bij met MPH behandelde kinderen hebben de invloed van genen geassocieerd met individuele variabiliteit in farmacokinetiek in relatie tot de klinische respons niet beoordeeld. Carboxylesterase-1 (CES1), een overvloedig leverenzym dat wordt gecodeerd door het polymorfe CES1-gen, is het enige leverenzym dat het metabolisme (d.w.z. hydrolytische deactivering) van MPH katalyseert. Van CES1-expressie en -activiteit is bekend dat ze aanzienlijk variëren tussen individuen. De eerste klinisch significante CES1-variant G143E (rs71647871), ontdekt in het laboratorium van het onderzoeksteam tijdens een MPH PK-onderzoek bij gezonde vrijwilligers, leidde tot ernstige stoornissen in het MPH-metabolisme. Van deze variant is in vitro en in klinische onderzoeken ondubbelzinnig aangetoond dat deze leidt tot een aanzienlijk verstoord metabolisme van MPH en andere bekende CES1-substraten. Het onderzoeksteam heeft de kleine allelfrequentie (MAF) van de G143E-variant vastgesteld op 3-4% in de algemene bevolking. Dienovereenkomstig, met ~1,9 miljoen nieuwe starts van MPH per jaar, zullen naar schatting 133.000 pediatrische patiënten (d.w.z. Frequentie G143E-dragers 6-8%) met een genetisch verminderd vermogen om het medicijn te metaboliseren/deactiveren, zullen het ontvangen - waardoor ze worden blootgesteld aan hoge systemische concentraties van MPH en alle daarmee gepaard gaande risico's of toxiciteiten. Bovendien hebben de in-vitro-onderzoeken van het onderzoeksteam aangetoond dat een andere veel voorkomende CES1-variant D203E (rs2307227) een significant verminderde activiteit op het MPH-metabolisme vertoonde, hoewel de effecten op D203E op de klinische respons verdere opheldering behoeven. Bovendien blijven, ondanks recent intensief onderzoek naar de farmacogenetica van CES1, de functies van een groot aantal aanvullende CES1-varianten onbepaald.

De hypothese van het onderzoeksteam is dat de CES1-varianten, zoals de G143E en D203E, de expressie en/of activiteit van CES1 aanzienlijk kunnen veranderen, waardoor ze het metabolisme en de aanleg van MPH beïnvloeden. Deze invloeden zullen rechtstreeks worden onderzocht in relatie tot MPH-therapeutische respons en verdraagbaarheid bij ADHD-patiënten.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

500

Fase

  • Fase 4

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

  • Naam: John Markowitz, PharmD

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Verenigde Staten, 32610
        • Werving
        • University of Florida
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • John Markowitz, PharmD
    • New York
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10029
        • Werving
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
        • Contact:
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Jeffrey Newcorn, MD
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Verenigde Staten, 45229
        • Voltooid
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98105
        • Beëindigd
        • Seattle Children's Hospital

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

6 jaar tot 26 jaar (Kind)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Jongeren van 6-26 jaar met ADHD als hoofddiagnose
  • Voor voormalige deelnemers aan MPH-onderzoeken om terug te worden uitgenodigd voor PK-procedures.

Uitsluitingscriteria:

  • Deelnemers die ADHD niet als hoofddiagnose hebben
  • Deelnemers die geen medicamenteuze behandeling met MPH voor ADHD willen, nodig hebben of niet gezond genoeg zijn volgens het klinische oordeel van de behandelende en studiebehandelaars
  • Deelnemers die roken of zwanger zijn

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Fundamentele wetenschap
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Methylfenidaat
Jeugd met ADHD
Geneesmiddel: Methylfenidaat
studie om de dosis te bepalen
Andere namen:
  • MPH
  • d,l-methylfenidaat

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Maximale plasmaconcentratie van methylfenidaat (Cmax),
Tijdsspanne: tot 8 uur
De maximale plasmaconcentratie die na toediening wordt bereikt.
tot 8 uur

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Tijd tot maximale concentratie (Tmax)
Tijdsspanne: 8 uur op
De tijd na toediening van een geneesmiddel wanneer de maximale plasmaconcentratie wordt bereikt; wanneer de absorptiesnelheid gelijk is aan de eliminatiesnelheid.
8 uur op
Gebied onder de plasmaconcentratiecurve (AUClast)
Tijdsspanne: tot 8 uur
Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul tot de laatst meetbare concentratie.
tot 8 uur
Gebied onder de plasmaconcentratiecurve (AUCinf)
Tijdsspanne: tot 8 uur
Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot oneindig.
tot 8 uur

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Medewerkers

Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
University of Florida
Seattle Children's Hospital
Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Mark Stein, PhD, University of Washington
  • Hoofdonderzoeker: Tanya Froehlich, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
  • Hoofdonderzoeker: Jeffrey Newcorn, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

4 maart 2018

Primaire voltooiing (Geschat)

1 augustus 2025

Studie voltooiing (Geschat)

1 augustus 2025

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

18 december 2018

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

18 december 2018

Eerst geplaatst (Werkelijk)

20 december 2018

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

9 augustus 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

6 augustus 2024

Laatst geverifieerd

1 augustus 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • GCO 17-0281
  • 1R01HD093612-01A1 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren