Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Karboksylesterase 1 genetisk variasjon og metylfenidat ved ADHD

6. august 2024 oppdatert av: Jeffrey Newcorn, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Studieteamet vil bestemme sammenhengen mellom d,l-metylfenidat (MPH) terapeutiske resultater hos ADHD-pasienter og genetiske varianter av CES1 og avsløre nøkkelassosiasjoner mellom CES1-genotyper og PK og PD av MPH.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Psykostimulanter er den første linjens farmakoterapi for oppmerksomhetsunderskudd-hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), og MPH står for omtrent 50 % av all bruk av stimulerende midler. Det har vært en ~10-dobling i MPH-forskrivning siden 1990, med 18 millioner resepter utdelt i 2010, inkludert 1,9 millioner nye starter på MPH, noe som gjør det til den 5. mest forskrevne medisinen til barn i alderen 2-11 år og den hyppigst enkeltstående medisinen. foreskrevet medisin av enhver type hos de i alderen 12-17 år. Den årlige eksponeringen av pediatriske pasienter for MPH er ekstremt høy, og MPH er blant de mest foreskrevne orale medisinene for kronisk bruk for amerikanske barn. Til tross for nesten 60 års opparbeidet klinisk erfaring med MPH, er den betydelige interindividuelle variasjonen i MPH-farmakokinetikk (PK), farmakodynamikk (PD) og bivirkninger utilstrekkelig forklart og uforutsigbar. Opptil 35 % av ADHD-pasientene responderer ikke tilfredsstillende på MPH-terapi, og en enda større prosentandel avbryter behandlingen til tross for vedvarende ADHD. Under kliniske studier av MPH hos behandlingsnaive pasienter lider et betydelig antall av bivirkninger som er alvorlige og vedvarende nok til å kreve dosereduksjoner eller til og med studieavbrudd. Dessuten har noen alvorlige bivirkninger (ADR) - inkludert plutselig hjertedød - blitt assosiert med MPH, selv om de nøyaktige årsakene til disse assosiasjonene fortsatt er unnvikende og kontroversielle. Forskningsinnsats har blitt gjort for å identifisere genetiske biomarkører assosiert med MPH-terapeutiske utfall, nesten utelukkende med fokus på gener relatert til MPH PD (f.eks. dopamintransportergen [DAT1, SLC6A3]). Dessverre har funn fra disse studiene vært noe inkonsekvente, tvetydige eller til og med motstridende, og de forklarer ikke variasjonen i PK til MPH. Farmakogenomiske studier hos MPH-behandlede barn har ikke vurdert påvirkningen av gener assosiert med individuell variasjon i PK i forhold til klinisk respons. Karboksylesterase-1 (CES1), et rikelig leverenzym kodet av det polymorfe CES1-genet, er det eneste leverenzymet som katalyserer metabolismen (dvs. hydrolytisk deaktivering) av MPH. CES1 uttrykk og aktivitet er kjent for å variere betydelig mellom individer. Den første klinisk signifikante CES1-varianten G143E (rs71647871), oppdaget i studieteamets laboratorium i løpet av en frisk frivillig MPH PK-studie, førte til grove svekkelser i MPH-metabolismen. Denne varianten er utvetydig vist in vitro og i kliniske studier å føre til betydelig svekket metabolisme av MPH og andre kjente CES1-substrater. Studieteamet har etablert mindre allelfrekvens (MAF) for G143E-varianten til 3-4 % i den generelle befolkningen. Følgelig, med ~1,9 millioner nye oppstarter av MPH årlig, anslagsvis 133 000 pediatriske pasienter (dvs. G143E-bærers frekvens 6-8%) med en genetisk svekket evne til å metabolisere/deaktivere stoffet vil motta det - og utsette dem for høye systemiske konsentrasjoner av MPH og eventuelle medfølgende risikoer eller toksisiteter. I tillegg har studieteamets in vitro-studier avslørt at en annen vanlig CES1-variant D203E (rs2307227) viste betydelig svekket aktivitet på MPH-metabolismen, selv om effektene på D203E på klinisk respons er i behov av ytterligere belysning. Videre, til tross for nylig intensiv forskning på CES1-farmakogenetikk, forblir funksjonene til et stort antall ytterligere CES1-varianter ubestemte.

Studieteamets hypotese er at CES1-variantene, som G143E og D203E, kan endre uttrykket og/eller aktiviteten til CES1 betydelig, og dermed påvirke metabolismen og disponeringen av MPH. Disse påvirkningene vil bli direkte undersøkt i forhold til MPH terapeutisk respons og tolerabilitet hos ADHD-pasienter.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

500

Fase

  • Fase 4

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

  • Navn: John Markowitz, PharmD

Studiesteder

  • Forente stater
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Forente stater, 32610
        • Rekruttering
        • University of Florida
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • John Markowitz, PharmD
    • New York
      • New York, New York, Forente stater, 10029
        • Rekruttering
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
        • Ta kontakt med:
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Jeffrey Newcorn, MD
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Forente stater, 45229
        • Fullført
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forente stater, 98105
        • Avsluttet
        • Seattle Children's Hospital

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

6 år til 26 år (Barn)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Ungdom i alderen 6-26 år med ADHD som primærdiagnose
  • For tidligere deltakere i MPH-forsøk å bli invitert tilbake for PK-prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

  • Deltakere som ikke har ADHD som primærdiagnose
  • Deltakere som ikke ønsker, krever eller ikke er friske nok for medisinbehandling med MPH for ADHD i henhold til den kliniske vurderingen av behandlende og studieklinikere
  • Deltakere som røyker eller er gravide

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Grunnvitenskap
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Metylfenidat
Ungdom med ADHD
Legemiddel: Metylfenidat
studie for å bestemme dose
Andre navn:
  • MPH
  • d,l-metylfenidat

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Maksimal plasmakonsentrasjon av metylfenidat (Cmax),
Tidsramme: opptil 8 timer
Maksimal plasmakonsentrasjon oppnådd etter dosering.
opptil 8 timer

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Tid til maksimal konsentrasjon (Tmax)
Tidsramme: opp 8 timer
Tiden etter administrering av et legemiddel når maksimal plasmakonsentrasjon er nådd; når absorpsjonshastigheten er lik eliminasjonshastigheten.
opp 8 timer
Område under plasmakonsentrasjonskurven (AUClast)
Tidsramme: opptil 8 timer
Areal under plasmakonsentrasjon-tid-kurven fra tid null til siste målbare konsentrasjon.
opptil 8 timer
Areal under plasmakonsentrasjonskurven (AUCinf)
Tidsramme: opptil 8 timer
Areal under plasmakonsentrasjon-tid-kurven fra tid null til uendelig.
opptil 8 timer

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Samarbeidspartnere

Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
University of Florida
Seattle Children's Hospital
Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Mark Stein, PhD, University of Washington
  • Hovedetterforsker: Tanya Froehlich, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
  • Hovedetterforsker: Jeffrey Newcorn, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

4. mars 2018

Primær fullføring (Antatt)

1. august 2025

Studiet fullført (Antatt)

1. august 2025

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

18. desember 2018

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

18. desember 2018

Først lagt ut (Faktiske)

20. desember 2018

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

9. august 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

6. august 2024

Sist bekreftet

1. august 2024

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • GCO 17-0281
  • 1R01HD093612-01A1 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere