A karboxil-észteráz 1 genetikai variációja és a metilfenidát ADHD-ben

A pszichostimulánsok a figyelemhiányos-hiperaktivitási rendellenesség (ADHD) első vonalbeli farmakoterápiája, és az MPH az összes stimuláns használat körülbelül 50%-át teszi ki. 1990 óta körülbelül 10-szeresére nőtt az MPH felírása, 2010-ben 18 millió receptet adtak ki, beleértve 1,9 millió új MPH-t, így ez az 5. leggyakrabban felírt gyógyszer a 2–11 éves gyermekek számára, és a leggyakrabban egyetlen gyógyszer. Bármilyen típusú gyógyszert írt fel a 12-17 éves korosztály számára. A gyermekgyógyászati ​​betegek MPH-nak való éves expozíciója rendkívül magas, és az MPH a leggyakrabban felírt krónikus orális gyógyszerek közé tartozik az egyesült államokbeli gyermekek számára. Az MPH-val kapcsolatos közel 60 éves klinikai tapasztalat ellenére az MPH farmakokinetikájában (PK), a farmakodinámiában (PD) és a mellékhatásokban tapasztalható jelentős egyének közötti variabilitás nem megfelelően magyarázható és kiszámíthatatlan. Az ADHD-s betegek akár 35%-a nem reagál kielégítően az MPH-terápiára, és még nagyobb százalékuk szakítja meg a kezelést a tartós ADHD ellenére. A korábban még nem kezelt betegeken végzett MPH klinikai vizsgálatai során jelentős számban szenvednek olyan káros hatásoktól, amelyek elég súlyosak és tartósak ahhoz, hogy dóziscsökkentést vagy akár a vizsgálat visszavonását igényeljék. Ezen túlmenően néhány súlyos gyógyszermellékhatás (ADR) – köztük a hirtelen szívhalál – összefüggésbe hozható az MPH-val, bár ezen összefüggések pontos okai továbbra is megfoghatatlanok és ellentmondásosak. Kutatási erőfeszítéseket tettek az MPH terápiás kimenetelével kapcsolatos genetikai biomarkerek azonosítására, szinte kizárólag az MPH PD-vel kapcsolatos génekre (például dopamin transzporter génre [DAT1, SLC6A3]) összpontosítva. Sajnos ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei kissé következetlenek, kétértelműek vagy akár ellentmondásosak, és nem magyarázzák meg az MPH PK-jának variabilitását. Az MPH-val kezelt gyermekeknél végzett farmakogenomikai vizsgálatok nem értékelték a PK egyéni variabilitásával összefüggő gének hatását a klinikai válaszra. A karboxil-észteráz-1 (CES1), a polimorf CES1 gén által kódolt bőséges májenzim, az egyetlen májenzim, amely katalizálja az MPH metabolizmusát (azaz hidrolitikus dezaktiválását). Ismeretes, hogy a CES1 expressziója és aktivitása jelentősen eltér egyének között. Az első klinikailag jelentős CES1 G143E variáns (rs71647871), amelyet a kutatócsoport laboratóriumában fedeztek fel egy egészséges önkéntes MPH PK vizsgálat során, az MPH anyagcsere súlyos károsodásához vezetett. Erről a változatról egyértelműen kimutatták in vitro és klinikai vizsgálatokban, hogy az MPH és más ismert CES1 szubsztrátok metabolizmusának jelentős károsodásához vezet. A kutatócsoport a G143E variáns minor allélgyakoriságát (MAF) 3-4%-ban állapította meg az általános populációban. Ennek megfelelően évente körülbelül 1,9 millió új MPH-kezdéssel a becslések szerint 133 000 gyermekbeteg (pl. A G143E hordozó gyakorisága 6-8%), akiknél genetikailag károsodott a gyógyszer metabolizáló/deaktiváló képessége, megkapják – így magas szisztémás MPH-koncentrációnak és minden ezzel járó kockázatnak vagy toxicitásnak teszik ki őket. Ezenkívül a kutatócsoport in vitro vizsgálatai feltárták, hogy egy másik gyakori CES1-variáns, a D203E (rs2307227) jelentősen csökkentette az MPH-metabolizmust, bár a D203E-re gyakorolt ​​​​hatások a klinikai válaszra további tisztázásra szorulnak. Továbbá, a CES1 farmakogenetikával kapcsolatos közelmúltbeli intenzív kutatások ellenére számos további CES1 variáns funkciója továbbra is meghatározatlan.

A kutatócsoport hipotézise az, hogy a CES1 variánsok, mint például a G143E és a D203E, jelentősen megváltoztathatják a CES1 expresszióját és/vagy aktivitását, ezáltal befolyásolva az MPH metabolizmusát és diszpozícióját. Ezeket a hatásokat közvetlenül az MPH terápiás válaszával és tolerálhatóságával összefüggésben vizsgálják ADHD-s betegeknél.