早期の非転移性乳がんにおける補助がん治療後の代謝および骨の変化

目的と背景 乳癌はデンマークの女性に最も多い癌であり、年間平均 4,750 例が新たに発生しています (1)。 早期 (非転移性) 乳癌 (EBC) の治療を受ける患者は、早期診断と改善された治療により、癌生存者の大規模かつ成長しているグループで構成されます。 しかし、多くの患者は、治療に関連した内分泌系の副作用 (骨密度 (BMD) の低下、脂質異常症、インスリン抵抗性、高血圧など) を経験しており、骨折のリスクだけでなく、2 型糖尿病 (T2D) などの心血管代謝疾患の発症リスクも増加しています。

この研究の目的は、化学療法によって誘発される骨および心臓代謝障害の原因となる根本的な生理学的および分子メカニズムを理解して、新しい疾患メカニズムを特定し、代謝性疾患のより良い予測と予防に使用される潜在的なバイオマーカーを特定することです。

目的:

評価対象の EBC を有する女性 (n=120) のコホート (WP1):

• 化学療法前、化学療法後、および 5 年間の追跡期間中の骨代謝、体組成、インスリン抵抗性、神経障害、骨密度 (BMD)、および肺機能。

背景 EBC の治療を受けた患者は、早期の診断と改善された治療により、癌生存者の大規模かつ成長しているグループで構成されています。 しかし、患者は治療に関連した内分泌系の副作用を経験するため、治療に関連する意図しない合併症が発生する可能性があります。これには、主に脂肪量の増加と筋肉量の減少によって反映される平均約 5 kg の体重増加、ひいては体の変化が含まれます。構成（2、3）。 体重増加に寄与する身体活動の減少に加えて、疾患の再発を防ぐために投与される (ネオ) 補助化学療法および抗エストロゲン治療は、サルコペニア、食欲増進、基礎代謝率の低下、および全身代謝の変化を引き起こす可能性があります (4, 5)。 肥満は、乳がん発症の危険因子であるだけでなく、乳がん再発の危険因子でもあります (6, 7)。 体重の増加に加えて、いくつかの研究では、空腹時血糖、インスリンおよびアディポカインレベルの増加、脂質の増加、インスリン抵抗性の増加 (恒常性モデル評価 (HOMA-IR))、および化学療法に反応した高血圧が報告されています (3、5、8、 9)。 全体として、これらの代謝変化は、2型糖尿病や癌の再発を含む心臓代謝疾患を発症するリスクの増加に関連する糖尿病前症の表現型を誘発する可能性があります(10)。

エストロゲン受容体陽性の早期乳がん患者は、抗ホルモン療法に敏感な場合があります。 閉経後の女性の一般的な補助ホルモン療法は、アロマターゼ阻害剤 (AI) を 5 年間使用することです (11)。 しかし、AI による治療は、エストロゲン抑制による骨吸収の加速による BMD の減少と骨折リスクの増加に関連しています (12-16)。 以前の研究では、AI 治療の最初の 1 年間の骨量減少率が最も高いことが報告されています (17)。 さらに、AI による骨吸収の増加と骨量減少は、ライフスタイルの変更、カルシウムとビタミン D の補給、および骨吸収抑制薬の使用によって予防および管理できることが示されています (18-22)。

ホルモン受容体陽性乳癌 (BC) の女性の 5 年生存率は 88% であり、ホルモン受容体陽性 EBC の場合、これはさらに高く、治療介入が長期的な罹患率を与えないようにすることの重要性を強調しています。

化学療法中の体組成の変化の根本的な原因は十分に説明されておらず、同様に心臓代謝障害の原因となる根本的な生理学的および分子メカニズムも説明されていません. 治療関連の代謝性疾患の根本的な原因と影響を理解することで、臨床医は、そうでなければ健康な女性ががん治療に続発して代謝性疾患を発症するのを防ぐための介入を開始できるようになります。 これにより、生活の質が向上し、罹患率と死亡率が低下します。

方法 被験者 EBC ステージ I～III と診断された 50～75 歳の閉経後女性 (ネオ) アジュバント化学療法またはその他のアジュバント抗腫瘍治療を受ける資格がある 除外基準には、以前の悪性腫瘍、既存の T2D またはその他の代謝性疾患が含まれます。 女性は、デンマークのリグススピタレットの腫瘍科を通じて募集されます。

検査

120 人の EBC 女性 (WP1) のコホートが、診断時から治療まで追跡され、AI 治療中の 5 年間の追跡調査が行われます。 検査は、定期的な訪問と並行して、6 か月ごとまたは年 1 回のいずれかで実施され、以下が含まれます。

WP1 (n=120)

• 血液サンプル (安全生化学、軟膜 (DNA)、カルシウム恒常性、骨マーカー、グルコース、インスリンおよび脂質レベル、アディポカインおよび炎症マーカー
• 人体測定（身長、体重、ウエスト/ヒップ比）
• RR-interval-variation-analysis によるニューロパシーテストと振動テスト
• スパイロメトリー
• アンケート：食事頻度（FFQ）、身体活動（IPAQ）
• 体組成（GE Electric）および骨量（Hologic）のDXAスキャン
• 尿
• アプリ「Bone@BC」

骨ミネラル密度 (BMD)/骨梁スコア (TBS) BMD は、DXA (Hologic DiscoveryTM QDR シリーズ スキャナー) を使用して、腰椎 (L2 ～ L4 の平均)、大腿骨頸部、および両側の股関節全体で測定されます。 DXA は 2 次元 BMD (g/cm2) を正確に測定し、骨粗鬆症性骨折のリスクが高い患者を検出します (23)。 (単位のない) 計算された TBS は、LS の DXA 画像に基づいた、すぐに利用できる新規の非侵襲的臨床技術であり、骨格の 3 次元マイクロアーキテクチャーの代理測定を提供します (24)。 TBS と CT42 対応のマイクロアーキテクチャーとの間に高い相関関係が観察されており (25)、TBS は BMD よりも変形性関節症の存在による影響が少ない (26)。

同じ検査技師がすべての分析を行います。 製造元によると、総 BMD の CV (変動係数) は約 1% です (Europe H. Hologic Osteoporosis Assesment. 参考マニュアル。 2006;文書番号 Man-00214Revision 006)。

Bone@BC アプリ RegionH が新たに開発したすべての女性が使用するアプリ「Bone@BC」は、抗エストロゲン補助療法を受けている乳がん女性向けのガイドおよびデータ収集アプリです。 このアプリは、患者の経験に関するデータを収集します (1. 生活の質の測定値、すなわち可動性、パワー/エネルギー、気分、社会的接触、および 2. 考えられる副作用の測定値、つまり痛み、めまい、睡眠）、および DXAスキャン、骨代謝回転の血液マーカー、およびその他の生化学的測定。 特定のデータ収集は患者が使用するためのものであり、患者が承認した場合、この調査研究の範囲内で患者-介護者-MD コラボレーションの一部にすることができます。 Bone@BC アプリは、研究の患者に関して、研究で使用するためのデータのみを収集します。 Bone@BC アプリは、アプリ データと Region Security Requirements との統合を承認しており、すべてのレベル (Nem-ID ログイン、インフォームド コンセント、Datatilsynet による承認) で法的に承認された公式の RegionH アプリです。

生物学的物質 血液サンプル: 血液サンプルは静脈穿刺によって採取され、Rigshospitalet の通常の手順に従って中央検査室で処理されます。

5 ml の尿は、メタボロミクス分析のためにバイオバンクに保存されます。

研究バイオバンク 生物材料は、現在の議定書で説明されている分子分析に使用されます。 統計を含むこれらの分析は、プロジェクトの開始後 10 年間で行われます。 10 年後、生物学的材料は将来の代謝研究のために Rigshospitalet の研究バイオバンクに移されます。 参加者は、情報資料でこれを通知されます。 これらのサンプルの使用には、首都圏の研究倫理委員会の再承認が必要です。 バイオバンクの設立は、データ保護庁によって承認されています。

統計的考察 文献研究に基づいて、大規模コホートには、研究を終了する 80 の検出力計算に基づいて 120 人の登録 EBC 患者が含まれると推定されます (ドロップアウト率は 5 年目に約 33%)。

副作用、リスク、不都合 検査中、末梢静脈カテーテル（ベンフロン）を使用する際に一時的に不快感を覚える場合があります。 さらに、血液検査は常に感染のリスクを伴います。 すべての組織サンプルは訓練を受けた専門家によって切除され、研究チームは血液と組織のサンプリングに関する包括的な経験を持っています。

各検査での総出血量は 20 ml を超えません。 DXA スキャン (DXA、TBS、および脊椎骨折評価) からの放射線は 0.06 mRem に相当し、まったく無害と見なされます。 対照的に、従来の心臓と肺の X 線画像のビーム ボリュームは約 100 倍です。 30 mRem (0.3 mSv) であり、デンマークの年間バックグラウンド放射線は約 300 mRem (3 mSv) であり、これは毎日 0.8 mRem (0.008 mSv) に相当します。

予期せぬ理由により、被験者の健康と安全に疑問が生じた場合、研究は直ちに終了します。

G. データセキュリティ 参加者に関するすべての個人情報は、「Lov om behandling af personlige oplysninger og Sundhedsloven」によって保護されます。 このプロトコルは、ヘルシンキ宣言 II に従って実施され、データ保護庁によって承認されています。 生物学的物質の分析は、ヨーロッパおよび/または米国で行われる可能性があります。 この場合、分析は受入国の法律および規制に基づき、「Lov om behandling af personoplysninger」に従って行われます。

患者ファイルは、標準的な生化学検査をチェックするために使用されます。 さらに、観察期間が長く、基礎疾患による再発の可能性があるため、患者の安全を維持するために患者ファイルを確認する必要があります。 したがって、患者からの同意により、関係する研究者は電子患者ファイルにアクセスできるようになります。

H. 資金調達上級科学者、博士号。 Charlotte Brøns と Dr.med 教授。 Peter Schwarz は、研究プロジェクトの開始を担当しています。 どちらも、宣言する利益相反はありません。

補償 研究に参加している患者に補償は与えられません。

募集 120 人の EBC 患者が含まれるまで、デンマークの Rigshospitalet にある腫瘍科、乳癌部門から、すべての被験者を連続的に募集します。 同意が署名される前に提供されたすべての情報は、研究者に提供されます。

出版および普及戦略 研究から得られた科学的結果は、肯定的、否定的、または決定的でないかどうかにかかわらず、元の原稿にまとめられ、その分野の査読付き国際ジャーナルに投稿されます。 結果はさらに、関連する国内および国際会議での口頭発表およびポスター形式で広められます。

倫理的考慮事項 研究に参加する前に、すべての個人は口頭および書面による情報を受け取り、研究に参加するための書面による同意があります。 データを匿名化するために、一意のサブジェクト ID 番号がすべての参加者にサブスクライブされます。 識別キー (ID から個人情報へ) は暗号化され、一意の ID 番号とは別に安全なデータベースに安全に保管され、参加者に関する情報が ID 番号に割り当てられないようにします。 すべてのデータは安全なサーバーに自動的にバックアップされます。 研究チームだけがデータにアクセスできます。 絶対リスクも相対リスクも、研究の影響を考えると、正当化できないほどの大きさでも、無責任な性質のものでもありません。 参加者は、個人の健康状態に関する情報を得ることができます。 現在の研究は、初期の非転移性乳癌における補助癌治療後の代謝および骨の変化を理解するための革新的で非常に有望な研究アプローチを提供します。

必要に応じて、参加者は Rigshospitalet の保険でカバーされます。