Cambios metabólicos y óseos después de tratamientos oncológicos adyuvantes en cáncer de mama temprano no metastásico

Propósito y antecedentes El cáncer de mama es el cáncer más común en las mujeres danesas y tiene un promedio de 4.750 casos nuevos al año (1). Los pacientes tratados por cáncer de mama temprano (no metastásico) (EBC) comprenden, debido a un diagnóstico más temprano y un mejor tratamiento, un grupo grande y creciente de sobrevivientes de cáncer. Sin embargo, muchos pacientes experimentan efectos secundarios endocrinos relacionados con el tratamiento, como reducción de la densidad mineral ósea (DMO), dislipidemia, resistencia a la insulina e hipertensión, lo que aumenta el riesgo de fracturas óseas, así como el riesgo de desarrollar enfermedades cardiometabólicas, incluida la diabetes tipo 2 (T2D).

El propósito del estudio es comprender los mecanismos fisiológicos y moleculares subyacentes responsables de los trastornos óseos y cardiometabólicos inducidos por la quimioterapia para identificar nuevos mecanismos de enfermedades, así como para identificar posibles biomarcadores que se utilizarán para una mejor predicción y prevención de enfermedades metabólicas.

Objetivos:

En una cohorte de mujeres (n=120) con EBC a evaluar (WP1):

• Metabolismo óseo, composición corporal, resistencia a la insulina, neuropatía, densidad mineral ósea (DMO) y función pulmonar antes de la quimioterapia, después de la quimioterapia y durante cinco años de seguimiento.

Antecedentes Los pacientes tratados por EBC comprenden, debido a un diagnóstico más temprano y un mejor tratamiento, un grupo grande y creciente de sobrevivientes de cáncer. Sin embargo, puede haber complicaciones no deseadas asociadas con el tratamiento, ya que los pacientes experimentan efectos secundarios endocrinos relacionados con el tratamiento, incluido un aumento de peso promedio de aproximadamente 5 kg reflejado principalmente por un aumento de la masa grasa y una disminución de la masa muscular y, por lo tanto, cambios en el cuerpo. composición (2, 3). Además de una menor actividad física que contribuye al aumento de peso, la quimioterapia (neo)adyuvante y el tratamiento antiestrógeno administrados para prevenir la recurrencia de la enfermedad pueden causar sarcopenia, aumento del apetito, tasa metabólica basal reducida y metabolismo corporal alterado (4, 5). La obesidad no es solo un factor de riesgo para el desarrollo del cáncer de mama, sino también un factor de riesgo para la recurrencia del cáncer de mama (6, 7). Además del aumento de peso, varios estudios han informado aumento de los niveles de glucosa, insulina y adipocinas en ayunas, aumento de los lípidos, aumento de la resistencia a la insulina (evaluación del modelo homeostático (HOMA-IR)), así como hipertensión en respuesta a la quimioterapia (3, 5, 8, 9). En conjunto, estos cambios metabólicos pueden inducir un fenotipo prediabético asociado con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiometabólicas, incluida la diabetes tipo 2, así como la recurrencia del cáncer (10).

Los pacientes con cáncer de mama temprano con receptor de estrógeno positivo pueden ser sensibles a la terapia antihormonal. Para las mujeres posmenopáusicas, una terapia hormonal adyuvante común es con un inhibidor de la aromatasa (IA) durante cinco años (11). Sin embargo, el tratamiento con inhibidores de la aromatasa se asocia con una reducción de la DMO y un aumento del riesgo de fractura debido a la reabsorción ósea acelerada por la supresión de estrógenos (12-16). Estudios anteriores informaron las tasas más altas de pérdida ósea durante el primer año de tratamiento con IA (17). Además, se ha demostrado que el aumento de la resorción ósea y la pérdida ósea con respecto a la IA pueden prevenirse y controlarse con cambios en el estilo de vida, suplementos de calcio y vitamina D y el uso de medicamentos antirresorción (18-22).

Las mujeres con cáncer de mama (CM) con receptor hormonal positivo tienen una supervivencia a los 5 años del 88 %, y si el CME con receptor hormonal positivo es aún mayor y subraya la importancia de garantizar que las intervenciones terapéuticas no confieran morbilidad a largo plazo.

La causa subyacente de los cambios en la composición corporal durante la quimioterapia no se ha descrito bien y tampoco se han descrito los mecanismos fisiológicos y moleculares subyacentes responsables de los trastornos cardiometabólicos. Comprender las causas subyacentes y el impacto de la enfermedad metabólica relacionada con el tratamiento permitirá a los médicos iniciar intervenciones para prevenir que estas mujeres sanas desarrollen una enfermedad metabólica secundaria al tratamiento del cáncer. Esto a su vez mejorará la calidad de vida y reducirá la morbilidad y la mortalidad.

Métodos Sujetos Mujeres posmenopáusicas de 50 a 75 años diagnosticadas con EBC en estadio I-III elegibles para recibir quimioterapia (neo-)adyuvante u otros tratamientos antineoplásicos adyuvantes Los criterios de exclusión incluyen malignidad previa, T2D preexistente u otra enfermedad metabólica. Las mujeres serán reclutadas a través del Departamento de Oncología de Rigshospitalet, Dinamarca.

Exámenes

Se hará un seguimiento de una cohorte de 120 mujeres EBC (WP1) desde el momento del diagnóstico hasta el tratamiento y cinco años de seguimiento durante el tratamiento de IA. Los exámenes se realizarán cada seis meses o una vez al año, junto con las visitas de rutina e incluyen:

WP1 (n=120)

• Muestras de sangre (bioquímica de seguridad, capa leucocitaria (ADN), homeostasis del calcio, marcadores óseos, niveles de glucosa, insulina y lípidos, adipoquinas y marcadores de inflamación
• Antropometría (altura, peso, relación cintura/cadera)
• Prueba de neuropatía por análisis de variación de intervalo RR y prueba de vibración
• Espirometría
• Cuestionarios: frecuencia de alimentos (FFQ), actividad física (IPAQ)
• Escaneo DXA de composición corporal (GE Electric) y masa ósea (Hologic)
• Orina
• Aplicación "Bone@BC"

La densidad mineral ósea (DMO)/puntuación del hueso trabecular (TBS) La DMO se mide en la columna lumbar (media de L2-L4), el cuello femoral y la cadera total en ambos lados mediante DXA (escáner Hologic DiscoveryTM QDR Series). DXA determina con precisión la DMO bidimensional (g/cm2) y detecta pacientes con un mayor riesgo de fractura osteoporótica (23). El TBS calculado (sin unidades) es una técnica clínica nueva, fácilmente disponible y no invasiva basada en imágenes DXA del LS que proporciona una medida sustituta de la microarquitectura tridimensional del esqueleto (24). Se ha observado una alta correlación entre el TBS y la microarquitectura dirigida por CT42 (25), y el TBS está menos influenciado por la presencia de artrosis que la DMO (26).

El mismo técnico de laboratorio realizará todos los análisis. Según el fabricante, el CV (coeficiente de variación) de la DMO total es de aproximadamente el 1 % (Europe H. Hologic Osteoporosis Assesment. Manual de referencia. 2006; Documento No. Man-00214Revisión 006).

Aplicación Bone@BC Una aplicación recientemente desarrollada "Bone@BC" de RegionH que será utilizada por todas las mujeres, es una guía y una aplicación de recopilación de datos dirigida a mujeres con cáncer de mama que reciben tratamiento antiestrógeno adyuvante. La aplicación recopila datos sobre las experiencias de los pacientes (1. medidas de calidad de vida, es decir, movilidad, potencia/energía, estado de ánimo, contacto social y 2. medidas de posibles efectos secundarios, es decir, dolor, mareos, sueño) y de, es decir, Escaneo DXA, marcadores sanguíneos de recambio óseo y otras medidas bioquímicas. La recopilación de datos específicos es para uso del paciente y, si el paciente lo aprueba, puede ser parte de la colaboración paciente-cuidador-MD dentro de los límites de este estudio de investigación. La aplicación Bone@BC, con respecto a los pacientes del estudio, solo recopilará datos para su uso en el estudio. La aplicación Bone@BC ha aprobado la integración de los datos de la aplicación con los requisitos de seguridad de la región y es una aplicación oficial de RegionH aprobada legalmente en todos los niveles (inicio de sesión con Nem-ID, consentimiento informado, aprobado por Datatilsynet).

Material biológico Muestras de sangre: Las muestras de sangre se obtienen mediante venopunción y se procesan en el laboratorio central siguiendo los procedimientos de rutina en Rigshospitalet.

Cinco ml de orina se almacenarán en el biobanco para análisis metabolómicos.

Biobanco de investigación El material biológico se utilizará para los análisis moleculares descritos en el presente protocolo. Estos análisis, incluidas las estadísticas, se llevarán a cabo en un período de 10 años después del inicio del proyecto. Después de 10 años, el material biológico se transferirá a un biobanco de investigación en Rigshospitalet para futuras investigaciones metabólicas. Los participantes serán conscientes de ello en el material informativo. El uso de estas muestras requeriría la re-aprobación del Comité de Ética en Investigación de la Región Capital. La creación de un biobanco ha sido aprobada por la Agencia de Protección de Datos.

Consideraciones estadísticas Según los estudios de la literatura, se estima que la gran cohorte incluye 120 pacientes con EBC inscritos según un cálculo de potencia de 80 que finaliza el estudio (tasa de abandono ~33 % en el año 5).

Efectos secundarios, riesgos e inconvenientes Durante los exámenes, habrá una molestia temporal al colocar los catéteres venosos periféricos (venflón). Además, los análisis de sangre siempre se asocian con un riesgo de infección. Todas las muestras de tejido serán extirpadas por un profesional capacitado, y el equipo de investigación tiene amplia experiencia en el muestreo de sangre y tejido.

La pérdida total de sangre en cada examen no excederá los 20 ml. La radiación de la exploración DXA (DXA, TBS y Vertebral Fracture Assessment) es equivalente a 0,06 mRem y se considera bastante inofensiva. En comparación, una imagen de rayos X convencional del corazón y los pulmones tiene un volumen de haz de aprox. 30 mRem (0,3 mSv), y la radiación de fondo anual en Dinamarca es de unos 300 mRem (3 mSv), lo que corresponde a 0,8 mRem (0,008 mSv) diarios.

Si por algún motivo imprevisto, surge la duda sobre la salud y la seguridad del sujeto, el estudio se dará por terminado de inmediato.

G. Seguridad de los datos Toda la información personal relativa a los participantes estará protegida por el "Lov om behandling af personlige oplysninger og Sundhedsloven". El protocolo se realizará de acuerdo con la Declaración de Helsinki II, y ha sido aprobado por la Agencia de Protección de Datos. El análisis de material biológico posiblemente puede tener lugar en Europa y/o en los Estados Unidos. En tales casos, los análisis se realizarán de conformidad con las leyes y reglamentos del país receptor y de acuerdo con "Lov om behandling af personoplysninger".

Los archivos de los pacientes se utilizarán para verificar las pruebas bioquímicas estándar. Además, debido al largo período de observación y la posibilidad de recaída debido a la afección subyacente, será necesario verificar los archivos de los pacientes para mantener la seguridad de los pacientes. Por lo tanto, el consentimiento del paciente dará a los investigadores involucrados acceso a los archivos electrónicos del paciente.

H. Financiamiento Científico senior, PhD. Charlotte Brøns y profesora, dr.med. Peter Schwarz son los responsables de iniciar el proyecto de investigación. Tampoco tener ningún conflicto de interés que declarar.

Compensación No se otorgará ninguna compensación a los pacientes que participen en el estudio.

Reclutamiento Todos los sujetos serán reclutados consecutivamente del Departamento de Oncología, la sección de cáncer de mama, en Rigshospitalet, Dinamarca, hasta que se hayan incluido 120 pacientes con EBC. Toda la información proporcionada antes de la firma del consentimiento será para un investigador.

Estrategia de publicación y difusión Los resultados científicos obtenidos del estudio, ya sean positivos, negativos o no concluyentes, serán redactados en manuscritos originales para ser enviados a revistas internacionales arbitradas en el área. Además, los resultados se difundirán en presentaciones orales y en forma de carteles en reuniones nacionales e internacionales relevantes.

Consideraciones éticas Antes de ingresar al estudio, todas las personas recibirán información oral y escrita, y habrá un consentimiento por escrito para participar en el estudio. Se suscribirá un número de identificación de sujeto único a todos los participantes para anonimizar los datos. La clave de identificación (identificación de la información personal) se cifrará y almacenará de forma segura y por separado del número de identificación único en una base de datos segura, para garantizar que no se pueda asignar ninguna información sobre el participante al número de identificación. Todos los datos serán automáticamente respaldados en un servidor seguro. Solo el equipo de investigación tendrá acceso a los datos. Ni el riesgo absoluto ni el relativo serán de magnitud injustificable o de carácter irresponsable considerando el impacto del estudio. Los participantes obtendrán información sobre el estado de salud personal. El estudio actual proporciona un enfoque de estudio innovador y muy prometedor para comprender los cambios metabólicos y óseos después de los tratamientos adyuvantes contra el cáncer en el cáncer de mama no metastásico temprano.

Si es necesario, los participantes están cubiertos por el seguro de Rigshospitalet.