Metabolske endringer og beinforandringer etter adjuvante kreftbehandlinger ved tidlig ikke-metastatisk brystkreft

Formål og bakgrunn Brystkreft er den vanligste kreftformen hos danske kvinner, og har i gjennomsnitt 4 750 nye tilfeller i året (1). Pasienter behandlet for tidlig (ikke-metastatisk) brystkreft (EBC) utgjør, på grunn av tidligere diagnose og forbedret behandling, en stor og voksende gruppe kreftoverlevere. Imidlertid opplever mange pasienter behandlingsrelaterte endokrine bivirkninger som redusert bentetthet (BMD), dyslipidemi, insulinresistens og hypertensjon som øker risikoen for beinbrudd samt risiko for utvikling av kardiometabolsk sykdom inkludert type 2 diabetes (T2D).

Hensikten med studien er å forstå de underliggende fysiologiske og molekylære mekanismene som er ansvarlige for kjemoterapi-induserte ben- og kardiometabolske forstyrrelser for å identifisere nye sykdomsmekanismer, samt å identifisere potensielle biomarkører som skal brukes for bedre prediksjon og forebygging av metabolsk sykdom.

Mål:

I en kohort av kvinner (n=120) med EBC å vurdere (WP1):

• Benmetabolisme, kroppssammensetning, insulinresistens, nevropati, benmineraltetthet (BMD) og lungefunksjon før kjemoterapi, etter kjemoterapi og under fem års oppfølging.

Bakgrunn Pasienter behandlet for EBC omfatter, på grunn av tidligere diagnose og forbedret behandling, en stor og voksende gruppe kreftoverlevere. Imidlertid kan det være utilsiktede komplikasjoner forbundet med behandlingen, siden pasienter opplever behandlingsrelaterte endokrine bivirkninger inkludert en gjennomsnittlig vektøkning på ca. 5 kg, primært reflektert av en økning i fettmasse og en reduksjon i muskelmasse og dermed endring i kroppen sammensetning (2, 3). Foruten mindre fysisk aktivitet som bidrar til vektøkning, kan (neo-)adjuvant kjemoterapi og anti-østrogenbehandling gitt for å forhindre tilbakefall av sykdom, forårsake sarkopeni, økt appetitt, redusert basal metabolisme og endret stoffskifte i hele kroppen (4, 5). Overvekt er ikke bare en risikofaktor for utvikling av brystkreft, men også en risikofaktor for tilbakefall av brystkreft (6, 7). I tillegg til økt vekt, har flere studier rapportert økt fastende glukose, insulin og adipokinnivåer, økte lipider, økt insulinresistens (homeostatisk modellvurdering (HOMA-IR)) samt hypertensjon som respons på kjemoterapi (3, 5, 8, 9). Til sammen kan disse metabolske endringene indusere en prediabetisk fenotype assosiert med økt risiko for å utvikle kardiometabolsk sykdom, inkludert type 2 diabetes samt tilbakefall av kreft (10).

Pasienter med østrogenreseptorpositiv tidlig brystkreft kan være følsomme for antihormonell behandling. For postmenopausale kvinner er en vanlig adjuvant hormonbehandling med en aromatasehemmer (AI) i fem år (11). Behandling med AI er imidlertid assosiert med reduksjon i BMD og økning i frakturrisiko på grunn av akselerert benresorpsjon fra østrogenundertrykkelse (12-16). Tidligere studier rapporterte de høyeste forekomstene av bentap i løpet av det første året med AI-behandling (17). I tillegg har det vist seg at økt benresorpsjon og bentap med hensyn til AI kan forebygges og håndteres med livsstilsendringer, kalsium- og vitamin-D-tilskudd og bruk av anti-resorptive medisiner (18-22).

Kvinner med hormonreseptorpositiv brystkreft (BC) har 88 % 5-års overlevelse, og hvis hormonreseptorpositiv EBC er enda høyere og understreker viktigheten av å sikre at terapeutiske intervensjoner ikke gir langvarig sykelighet.

Den underliggende årsaken til endringene i kroppssammensetning under kjemoterapi er ikke godt beskrevet, og heller ikke de underliggende fysiologiske og molekylære mekanismene som er ansvarlige for kardiometabolske forstyrrelser er beskrevet. Å forstå de underliggende årsakene til og virkningen av behandlingsrelatert metabolsk sykdom, vil tillate klinikere å sette i gang intervensjoner for å forhindre at disse ellers friske kvinnene utvikler metabolsk sykdom sekundært til kreftbehandling. Dette vil igjen forbedre livskvaliteten og redusere sykelighet og dødelighet.

Metoder Personer Postmenopausale kvinner i alderen 50-75 år diagnostisert med EBC stadium I-III kvalifisert til å motta (neo-)adjuvant kjemoterapi eller andre adjuvante antineoplastiske behandlinger. Eksklusjonskriterier inkluderer tidligere malignitet, eksisterende T2D eller annen metabolsk sykdom. Kvinnene vil bli rekruttert via Onkologisk avdeling ved Rigshospitalet, Danmark.

Eksamener

En kohort på 120 EBC-kvinner (WP1) vil bli fulgt fra diagnosetidspunkt gjennom behandling og fem års oppfølging under AI-behandling. Eksamener vil bli utført enten hver sjette måned eller en gang i året, sammen med rutinebesøk og inkluderer:

WP1 (n=120)

• Blodprøver (sikkerhetsbiokjemi, buffy coat (DNA), kalsiumhomeostase, benmarkører, glukose, insulin og lipidnivåer, adipokiner og betennelsesmarkører
• Antropometri (høyde, vekt, midje/hofte-forhold)
• Nevropatitest ved RR-intervall-variasjonsanalyse og vibrasjonstest
• Spirometri
• Spørreskjema: matfrekvens (FFQ), fysisk aktivitet (IPAQ)
• DXA-skanning av kroppssammensetning (GE Electric) og beinmasse (Hologic)
• Urin
• App "Bone@BC"

Benmineraltetthet (BMD)/trabekulær benscore (TBS) BMD måles ved korsryggen (gjennomsnitt av L2-L4), lårhals og total hofte på begge sider ved hjelp av DXA (Hologic DiscoveryTM QDR Series-skanner). DXA bestemmer nøyaktig 2-dimensjonal BMD (g/cm2) og oppdager pasienter med økt risiko for osteoporotisk fraktur (23). Den (enhetsløse) beregnede TBS er en ny, lett tilgjengelig, ikke-invasiv klinisk teknikk basert på DXA-bilder av LS som gir et surrogatmål for skjelettets 3-dimensjonale mikroarkitektur (24). En høy korrelasjon mellom TBS og CT42-adressert mikroarkitektur er observert (25), og TBS er mindre påvirket av tilstedeværelsen av artrose enn BMD (26).

Samme laboratorietekniker vil utføre alle analyser. Ifølge produsenten er CV (variasjonskoeffisient) av total BMD omtrent 1 % (Europe H. Hologic Osteoporosis Assesment. Referansehåndbok. 2006; Dokument nr. Man-00214Revisjon 006).

Bone@BC app En nyutviklet app «Bone@BC» fra RegionH som skal brukes av alle kvinner, er en guide og datainnsamlingsapp rettet til kvinner med brystkreft som får adjuvant anti-østrogenbehandling. Appen samler inn data om pasientopplevelser (1. livskvalitetsmål dvs. mobilitet, kraft/energi, humør, sosial kontakt og 2. mål på mulige bivirkninger dvs. smerte, svimmelhet, søvn) og fra d.v.s. DXA-skanning, blodmarkører for beinomsetning og andre biokjemiske tiltak. Den spesifikke datainnsamlingen er for pasientbruk, og kan, hvis pasienten godkjenner den, være en del av pasient-vaktmester-MD-samarbeidet innenfor rammen av denne forskningsstudien. Bone@BC-appen vil, med hensyn til pasienter i studien, kun samle inn data for bruk i studien. Bone@BC-appen har godkjent integrasjon av appdata med Region Security Requirements og er en offisiell RegionH-app som er lovlig godkjent på alle nivåer (Nem-ID pålogging, informert samtykke, godkjent av Datatilsynet).

Biologisk materiale Blodprøver: Blodprøver tas via venepunktur og behandles på sentrallaboratoriet etter rutineprosedyrer ved Rigshospitalet.

Fem ml urin vil bli lagret i biobanken for metabolomikkanalyse.

Forskningsbiobank Det biologiske materialet vil bli brukt til molekylære analyser som beskrevet i denne protokollen. Disse analysene inkludert statistikk vil foregå i en 10-årsperiode etter igangsetting av prosjektet. Etter 10 år vil det biologiske materialet bli overført til en forskningsbiobank på Rigshospitalet for fremtidig metabolsk forskning. Deltakerne vil bli gjort oppmerksomme på dette i informasjonsmaterialet. Bruken av disse prøvene vil kreve ny godkjenning fra Hovedstadsregionens forskningsetiske komité. Etablering av biobank er godkjent av Datatilsynet.

Statistiske betraktninger Basert på litteraturstudier er den store kohorten estimert til å inkludere 120 registrerte EBC-pasienter basert på en kraftberegning på 80 som avslutter studien (frafallsrate ~33 % ved år 5).

Bivirkninger, risiko og ulemper Under undersøkelsene vil det oppstå et forbigående ubehag ved påføring av perifere venekateter (venflon). I tillegg er blodprøver alltid forbundet med risiko for infeksjon. Alle vevsprøver vil bli skåret ut av en utdannet fagperson, og forskerteamet har omfattende erfaring med blod- og vevsprøvetaking.

Det totale blodtapet ved hver undersøkelse vil ikke overstige 20 ml. Stråling fra DXA-skanningen (DXA, TBS og Vertebral Fracture Assessment) tilsvarer 0,06 mRem og anses som ganske ufarlig. Til sammenligning har et konvensjonelt røntgenbilde av hjerte og lunger et strålevolum på ca. 30 mRem (0,3 mSv), og den årlige bakgrunnsstrålingen i Danmark er ca. 300 mRem (3 mSv), tilsvarende 0,8 mRem (0,008 mSv) daglig.

Hvis det av en uforutsett grunn oppstår tvil om fagets helse og sikkerhet, vil studien bli avsluttet umiddelbart.

G. Datasikkerhet All personlig informasjon om deltakerne vil være beskyttet av "Lov om behandling af personopplysninger og Sundhedsloven". Protokollen vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen II, og er godkjent av Datatilsynet. Analyse av biologisk materiale kan muligens skje i Europa og/eller i USA. I slike tilfeller vil analysene bli utført i henhold til mottakerlandets lover og regler, og i henhold til "Lov om behandling af personoplysninger".

Pasientfiler vil bli brukt til å sjekke standard biokjemi-tester. I tillegg på grunn av den lange observasjonsperioden og potensialet for tilbakefall på grunn av den underliggende tilstanden, vil det være nødvendig å sjekke pasientmapper for å opprettholde sikkerheten til pasientene. Derfor vil samtykke fra pasienten gi de involverte forskerne tilgang til de elektroniske pasientmapper.

H. Finansiering Seniorforsker, PhD. Charlotte Brøns og professor, dr.med. Peter Schwarz er ansvarlig for å initiere forskningsprosjektet. Har heller ingen interessekonflikter å erklære.

Kompensasjon Det vil ikke bli gitt noen kompensasjon til pasienter som deltar i studien.

Rekruttering Alle forsøkspersoner vil bli rekruttert fortløpende fra Onkologisk avdeling, brystkreftseksjonen, ved Rigshospitalet, Danmark inntil 120 EBC-pasienter er inkludert. All informasjon gitt før samtykke signeres, vil være til en forsker.

Publiserings- og formidlingsstrategi De vitenskapelige resultatene fra studien, enten de er positive, negative eller ufattelige, vil bli skrevet opp i originale manuskripter for å bli sendt til fagfellevurderte internasjonale tidsskrifter på området. Resultatene vil videre bli formidlet i muntlige presentasjoner samt i posterskjemaer på relevante nasjonale og internasjonale møter.

Etiske vurderinger Før de går inn i studien vil alle individer motta muntlig og skriftlig informasjon, og det vil foreligge et skriftlig samtykke til å delta i studien. Et unikt emne-ID-nummer vil bli abonnert på alle deltakere for å anonymisere data. Identifikasjonsnøkkelen (ID til personopplysninger) vil bli kryptert og lagret sikkert og atskilt fra det unike ID-nummeret på en sikker database, for å sikre at ingen informasjon om deltakeren kan tildeles ID-nummeret. Alle data vil automatisk bli sikkerhetskopiert på en sikker server. Kun forskerteamet vil ha tilgang til dataene. Verken den absolutte eller den relative risikoen vil være av uforsvarlig størrelse eller av uansvarlig karakter tatt i betraktning effekten av studien. Deltakerne vil få informasjon om personlig helsetilstand. Den nåværende studien gir en innovativ og svært lovende studietilnærming for å forstå metabolske endringer og beinforandringer etter adjuvante kreftbehandlinger ved tidlig ikke-metastatisk brystkreft.

Ved behov dekkes deltakerne av Rigshospitalets forsikring.